Cell：什么？肠道细菌代谢物抑制肠道干细胞增殖

　　2016年6月3日讯 肠道干细胞是身体中最为快速分裂的细胞之一，忙于产生新的肠道细胞来替换持续被丢弃的肠道细胞。但是不同于体内其他地方的干细胞，肠道干细胞隐藏在肠道隐窝中。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现肠道干细胞位于肠道的“口袋（编者注：肠道隐窝）”中，从而避免接触生活在肠道中的有益细菌大量制造的一种代谢物。这种代谢物---丁酸---限制肠道干细胞增殖，从而潜在地抑制肠道在遭受急性损伤或者因炎症性肠病（如克罗恩病和结肠炎）遭受损害后自我修复。相关研究结果于2016年6月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The Colonic Crypt Protects Stem Cells from Microbiota-Derived Metabolites”。

　　研究人员证实正常情形下，肠道内壁中的被称作利氏肠腺隐窝（crypt of Lieberkuhn）的微小口袋让肠道干细胞免受丁酸的损害。但是，当肠道遭受破坏时，丁酸能够接触到这些干细胞，并限制它们的增殖。

　　论文通信作者、华盛顿大学圣路易斯医学院病理学与免疫学教授、发育生物学教授Thaddeus Stappenbeck博士说，“科学家们已了解这些隐窝250多年了，但是从没有真正地理解它们为何存在。基于我们的发现，我们猜测这些隐窝进化出来保护肠道干细胞，这样肠道就能够持续地再生它的内壁。”

　　自从上个世纪九十年代以来，丁酸就已作为一种炎症性肠病治疗方法在临床试验中接受评估，但是都没有确定性地证实它有疗效，尽管已知它具有抗炎性。这项研究的发现解释着其中的原因：作为一种强效的肠道干细胞增殖抑制剂，丁酸阻止肠道补充它的细胞。

　　Stappenbeck说，“当肠道内壁遭受损伤---不论是急性损伤还是疾病---时，肠道干细胞必需发生分裂来修复这种损伤。不幸的是，抑制干细胞增殖可能是丁酸治疗的一个副作用。”

　　生活在肠道中的细菌加工我们饮食中的营养物和合成维生素。作为执行这些任务的一部分，肠道细菌产生代谢物来影响人类健康和疾病，包括炎症性肠病、肥胖、哮喘和心脏病。

　　作为这项研究的一部分，Stappenbeck、博士后研究员Gerard Kaiko博士和Stacy Ryu博士在实验室中培养肠道干细胞，并且筛选小鼠肠道细菌产生的最为丰富的代谢物中的100种，测试它们是否能够增加肠道干细胞增殖。他们并没有发现其中的任何一种代谢物能够增加肠道干细胞增殖，相反，他们发现一种代谢物---丁酸---延缓肠道干细胞增殖。

　　不过，当研究人员给小鼠进一步注入丁酸时，不论它们接受多少数量丁酸，肠道干细胞增殖都没有发生变化。

　　Ryu说，“在小鼠体内，肠道干细胞聚集在隐窝的最底部，然而在实验中，肠道干细胞直接接触丁酸。我们想要知道隐窝结构是否保护肠道干细胞免受丁酸损害。”

　　研究人员测量了肠道内表面上---产生丁酸的细菌所存在的地方---的丁酸水平，然后往下测量隐窝底部---肠道干细胞存在的地方---的丁酸水平，结果发现在隐窝中的丁酸水平非常低。再者，肠道表面上由肠道干细胞分化产生的成熟细胞不会遭受丁酸的损害，而且将丁酸作为食物进行消化，从而进一步阻止肠道干细胞遭遇到这种代谢物。

　　大多数脊椎动物的肠道含有隐窝，但是也有一些不含有。比如，年龄小的斑马鱼就没有肠道隐窝，但是它们的肠道干细胞就像高等生物中的肠道干细胞那样快速分裂，替换受损的肠道细胞。

　　不同于小鼠的是，当研究人员让年龄小的斑马鱼接触丁酸时，他们观察到斑马鱼肠道干细胞增殖速率下降。研究人员推断，这是因为斑马鱼没有产生丁酸的肠道细菌，所以斑马鱼并不需要一种保护它的肠道干细胞免受这种代谢物损害的机制。

　　Stappenbeck说，“我们认为这些产丁酸细菌是肠道隐窝进化的驱动力之一，但是我们需要进行系统性调查来发现具有肠道隐窝的动物和携带产丁酸细菌的动物之间是否存在关联。在我们能够得出确定性的结论之前，还需开展更多的研究。”