肿瘤生物治疗专家解密免疫治疗

　　在过去的一个月，“魏则西事件”无疑是互联网上最引人注目的事件之一，该事件所涉及的树突状细胞刺激的自体细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）及被牵扯出的抗原嵌合受体基因修饰的T细胞（CAR-T）、程序性死亡分子1及其配体1（PD-1/PD-L1）等免疫治疗概念也是在互联网上反复被热议。针对热议的焦点以及其中未能解答透彻的问题，本报特邀中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心的张晓实教授给出专业的解答。

　　一般而言，生物治疗和免疫治疗是同义词，指调动机体免疫应答机制来预防和治疗肿瘤的策略。对抗传染病的经验告诉我们，调动免疫应答机制控制病原体感染具有明确的靶向性和长期的有效性。对肿瘤患者开展免疫治疗的初衷是，希望能重现免疫治疗应用于传染病所获得的成功。

　　尽管肿瘤免疫治疗的概念超过百年，一般认为，1986年美国食品与药物管理局（FDA）批准基因工程重组干扰素上市是现代肿瘤免疫治疗的起点，而2011年细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体ipilimumab（伊匹单抗）上市正式拉开了免疫治疗对战恶性肿瘤的序幕。在此之前，肿瘤免疫治疗一直被讽刺为“理论上的巨人，行动上的矮子”。

　　免疫治疗的方法很多，粗略分为免疫哨卡抑制剂、免疫细胞治疗和肿瘤疫苗3大类。

　　免疫哨卡抑制剂的利与弊

　　目前最成功、最有名的免疫哨卡抑制剂是PD-1抗体，其特点是抗瘤谱广和疗效持久。

　　PD-1抗体的广谱性表现在对多种实体瘤有效，截至2016年5月，被FDA批准的PD-1抗体适应证包括晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌，被FDA认定为“突破性疗法”治疗的肿瘤包括霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌和错配修复基因缺陷的大肠癌。小样本临床研究显示，PD-1抗体对鼻咽癌、食管癌、三阴性乳腺癌、恶性胸膜间皮瘤、胃癌、肝癌、胆管癌、肛管鳞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、皮肤Merkel细胞癌、卵巢癌和微卫星不稳定阳性（MSI+）肿瘤（如子宫内膜癌、小肠癌）等有效。

　　PD-1抗体的长效性表现在免疫哨卡抑制剂的有效时间需要以“年”来计算，而传统化疗和靶向药物的有效时间常常以“月”来计算。更重要的是，在化疗和靶向药物治疗过程中，患者的生存率随着时间的推移而不断降低。但免疫哨卡抑制剂治疗患者的生存曲线却与之不同，患者生存时间超过某一个时间点后，生存率几乎不再下降，称为“拖尾现象”。拖尾现象表明，免疫治疗一旦有效，疗效持久，患者长期带瘤（或无瘤）生存。免疫治疗产生的拖尾现象在晚期黑色素瘤中已经得到验证。例如，CTLA-4抗体单药治疗晚期黑色素瘤有效率仅10%，但患者3年生存率21%，7年生存率达到17%。PD-1抗体单药治疗晚期黑色素瘤的有效率为30%--40%，3年生存率38%，5年生存率高达34%。PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期黑色素瘤的有效率为50%--60%，1年生存率79%，2年生存率高达64%，预计超过50%的患者生存时间超过5年。从此，晚期黑色素瘤不再是“癌中之王”。

　　由于临床研究时间尚短，免疫哨卡抑制剂在非小细胞肺癌等晚期实体瘤中是否出现拖尾现象需要进一步观察。美中不足的是，PD-1抗体对多种晚期肿瘤的有效率仅10%--30%,联合其他免疫调节剂和传统治疗手段是改进PD-1抗体疗效的必由之路。即将上市的PD-L1抗体可能弥补PD-1抗体的缺陷。PD-L1抗体单药有效率低于PD-1抗体，但PD-L1抗体联合化疗或靶向治疗明显提高有效率，即将成为“明日之星”。

　　PD-1抗体等免疫哨卡抑制剂能松开免疫系统“刹车”，却不能精确“瞄准”免疫杀伤对象，难免产生自身免疫损害，如免疫性皮炎、肠炎、肝炎、肺炎、甲状腺炎等。自身免疫损害轻者影响患者生活质量，重者危及生命，如何使免疫治疗“减毒增效”自然被提到议事日程上。目前在研的策略包括免疫细胞治疗、新一代肿瘤疫苗、双特异抗体、改型抗体和抗体-药物偶合物等。

　　免疫细胞治疗

　　肿瘤的免疫细胞治疗起始于上世纪80年代。免疫细胞治疗先驱、美国国立卫生研究院（NIH）外科教授罗森贝格（Rosenberg）先后尝试使用淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗晚期黑色素瘤、肾癌等实体瘤肿瘤，Ⅲ期临床研究均未能证明LAK或TIL细胞治疗对晚期肿瘤有效。CIK也发明于那个时代，至今未见CIK治疗晚期肿瘤的Ⅲ期临床研究结果。

　　2000年后，Rosenberg改进免疫细胞治疗的方案，从原来的TIL联合白细胞介素2（IL-2）的二联方案改为淋巴细胞删除联合杀伤性T细胞（CTL）和IL-2的“三联方案”，在既往高剂量IL-2治疗失败的晚期黑色素瘤患者中证明了“三联方案”的有效性，开创免疫细胞治疗的新纪元。现在，免疫细胞治疗的基本模式为淋巴细胞删除+免疫细胞输注±IL-2。

　　免疫细胞制备技术总体上被分为3类：第1类技术是单纯在体外扩增免疫细胞数量，CIK、DC-CIK、TIL是其代表；第2类技术是在体外制备基因工程重组淋巴细胞，CAR-T和重组T细胞受体基因修饰的T细胞（TCR-T）是其代表；第3类技术是在体外模拟免疫应答的过程，用抗原诱导杀伤性T细胞，目前尚无标志性产品。

　　客观认识CIK在肿瘤中的应用

　　CIK治疗晚期肿瘤“偶尔有效”，将其归类为“欧美临床试验失败、已被淘汰”的技术也不为过。虽然CIK治疗晚期肿瘤“溃不成军”，但在辅助支持治疗方面却是“别有洞天”。

　　肿瘤康复期患者常常受到疲乏、倦怠、失眠、抑郁、恐惧、情绪不稳等症状的困扰，而CIK治疗能缓解上述症状。CIK治疗无明显副作用，受到肿瘤康复期患者欢迎，这就是CIK发明于美国却在东方大行其道的原因。

　　更重要的是，日本、韩国和中国的前瞻性随机对照研究显示，CIK能降低肝癌患者的复发率或推迟复发时间。中国学者在回顾性研究中观察到CIK同样能降低三阴性乳腺癌、胃癌、肺癌患者的复发风险。

　　因此，作为辅助支持治疗手段，CIK的价值体现在提高肿瘤康复期患者生活质量，推迟某些肿瘤的复发时间。在肿瘤治疗技术飞速进步的今天，“推迟复发”的意义非同小可，可使患者有机会接受新药新技术治疗，从而延长生存时间，甚至治愈肿瘤。例如，2014年之前索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的有效率大约为5%;2015年PD-1抗体治疗晚期肝癌有效率为19%，另有48%患者病情稳定，1年生存率62%;2016年regorafenib即将加入对抗晚期肝癌的队伍。

　　CAR-T和TCR-T

　　抗原嵌合受体基因修饰的T细胞（CAR-T）和重组T细胞受体基因修饰的T细胞（TCR-T）是第2类免疫细胞治疗技术的代表。两者是模拟T细胞杀伤原理的人造T细胞，特点是靶点明确，有效性高，目前在血液肿瘤和个别实体瘤中取得成功。例如，CAR-T治疗难治性CD19（+）血液肿瘤有效率高达70%--90%，美国食品与药物管理局（FDA）已授予CD19特异性CAR-T“突破性疗法”称号。

　　基因工程重组T细胞的最大局限性是只能设计靶向已知抗原的CAR-T或TCR-T，而正常细胞和肿瘤细胞因为常常同时表达这些已知抗原而产生自身免疫损害，但NY-ESO-1特异性TCR-T是一个特例。NY-ESO-1仅表达于睾丸和肿瘤细胞，尤其高表达于滑膜肉瘤和黑色素瘤。血睾屏障保护睾丸免受免疫细胞攻击，NY-ESO-1特异性TCR-T治疗晚期滑膜肉瘤和黑色素瘤的有效率达50%，并且疗效持久，副作用轻微。2016年初，FDA认定NY-ESO-1特异性TCR-T为“孤儿药”。受深圳市“孔雀计划”资助，NY-ESO-1特异性TCR-T正在进行临床研究。

　　肿瘤特异性疫苗和特异性杀伤性T细胞是目前的开发热点

　　从理论上讲，以肿瘤特异性突变为靶点不会产生严重副作用。但是，肿瘤特异性突变随机产生，不能预制抗原特异性CAR-T或TCR-T，只能重新诱导抗原特异性杀伤性T细胞（CTL）。现在，二代测序技术和生物信息学技术能快速发现肿瘤特异性突变产生的抗原表位，由此可设计肿瘤特异性疫苗（新一代疫苗）或体外诱导CTL（第3类免疫细胞治疗）。

　　肿瘤特异性疫苗和肿瘤特异性CTL成为目前的开发热点。例如，深圳华大基因研究院正在申请黑色素瘤特异性DC-CTL的临床研究。如果魏则西有机会接受NY-ESO-1特异性TCR-T或滑膜肉瘤特异性DC-CTL治疗，也许是另一种结局。

　　如何看待免疫细胞治疗在肿瘤治疗中的地位

　　免疫治疗的成就使人类对抗肿瘤的百年大战终于见到胜利的曙光，肿瘤正在从不治之症变成可治之症。2016年4月20日，美国副总统拜登亲临美国癌症研究学会（AACR）年会会场演讲，鼓舞士气。会议明确提出“依靠科学研究治愈癌症”，首次将“治愈”列入肿瘤治疗目标。预计在不久的将来，在精准医疗技术指导下，早诊早治将大部分肿瘤消灭在萌芽状态。若不幸发展成晚期肿瘤，以PD-1抗体为基础的联合治疗能长期控制30%左右的肿瘤，以PD-L1抗体为基础的联合治疗能长期控制另外30%--40%的肿瘤，剩下的肿瘤通过抗体-药物偶合物、双特异抗体（靶向CIK）、改型抗体（靶向NK）、新一代肿瘤疫苗、基因工程重组淋巴细胞和肿瘤特异性CTL等技术来控制。届时，在我们身边肿瘤康复者和带瘤生存者比比皆是，肿瘤、糖尿病、高血压成为人生经历的一部分。当然，伴随免疫治疗技术进步的“滚滚洪流”，“泥沙俱下”，“鱼龙混杂”，需要未雨绸缪，实事求是，勇于创新，立法引导，分类管理，各司其责，循序渐进，既不给骗子可乘之机，也不可扼杀新生事物于摇篮之中。

　　现代医学是实证医学，其灵魂是“（研究）过程公开，结果可重复”。面对医疗行为结果的不确定性，判断药物或治疗方法临床价值的策略是综合临床研究结果和专家意见，划分药物或治疗技术的循证医学证据等级，以此作为向患者推荐的依据。因此，国家卫生计生委将现阶段的免疫细胞治疗限定在“临床研究”范围是有根据的。但是，免疫细胞治疗的特殊性又决定了传统临床研究管理规范可能阻碍该技术发展。

　　免疫细胞治疗技术的特点是有潜在治疗价值，患者接受度高；缺乏专利保护，难以获得资本投入；个体化制备，难以获得生物等效性产品，不易产业化；免疫细胞是“活”的药物，其功能受患者内环境制约，不易优化免疫方案，难以产生高级别循证医学证据；技术准入门槛低，上市后不易监管，容易滥用等。如何避免免疫细胞治疗技术“一放就乱，一收就死”的窘境，值得探索。是否可能借鉴血站管理模式，国家投入，证明其安全性和有效性后由政府专营？或参考中国台湾地区对免疫细胞治疗的管理模式，“允许医疗机构针对危及生命或严重失能，且中国台湾本地不具有可产生疗效的药品、医材或技术的患者，在主管机关的许可下行免疫细胞疗法”，并可收费。

　　患者如何求医获得合适的治疗

　　免疫治疗等技术日新月异，花费不菲。我国幅员辽阔，区域经济发展不平衡，在分级医疗体系尚未完善、医院服务水平和医师业务水平不能同质化的当下，如何选择治疗方案是一个难题。网络依旧是获得初步诊疗信息的重要途径。对比魏则西和自己亲人刻骨铭心的求医经历，一位病友家属感慨：“生命所剩无几的癌症患者都面临同样挑战，那便是在极其有限的时间里，网罗信息、筛选有效信息，并作出精准判断和选择。免费搜索提供的信息势必有鱼龙混杂、良莠不齐的现象，不可避免。唯一可以避免这一点的不是依赖于这样以营利为目的的企业帮助你进行信息筛选，而是自己在infooverload（信息过载）的情况下能作出准确的分析和判断”。

　　企业、医院和患者有各自的利益立场，只能通过法规加以平衡。当务之急是需要进一步完善和不断更新国家或区域性肿瘤诊疗指南，强化医疗行为监管。当医患双方医疗信息严重不对称时，广东省卫生计生委前副主任廖新波曾推荐了一个简单的求医流程――在不同的三甲医院看两次专科门诊。如果医师推荐的诊疗意见基本一致，该诊疗意见应该是合理的。如果诊疗建议差异较大，求助于专科医院的单病种多学科综合诊治团队（MDT）。例如，周二下午是中山大学肿瘤防治中心举行MDT团队会诊的固定时间，届时14个单病种各自集中相关领域的多名专家讨论每一位患者的诊疗计划，肿瘤患者能在几小时内获得权威的诊疗意见。即使获得MDT会诊意见，患者也需要根据自身情况加以选择。毕竟，医院提供医疗服务，病家购买医疗服务，医疗计划的最终决策人是患者而不是医师。