Immunity：癌症免疫疗法获重要突破

　　2016年06月25日讯 嵌合抗原受体（CAR）T细胞技术是近年来备受关注的癌症免疫疗法。CAR T细胞疗法已经成功用于治疗侵袭性血癌，但尚未表现出治疗实体瘤的能力。现在，宾夕法尼亚大学的研究团队克服了这一障碍。他们找到了在多种癌细胞中特异性表达的糖肽，构建了能够识别这种糖肽的CAR-T细胞，并且在白血病小鼠和胰腺癌小鼠中证实了这些T细胞的有效性。

　　CAR T细胞疗法需要收集患者血液中的T细胞，通过改造使其表达细胞表面蛋白CAR，由此识别癌细胞表面的特异性分子。这些经过改造的T细胞输回患者血液之后，能够靶标和杀死癌细胞。CAR T细胞疗法在临床试验中显著改善了血癌患者的病情，包括无药可治的晚期白血病和淋巴瘤。不过，由于缺乏特异性靶标，CAR治疗实体瘤的潜力一直没有得到完全开发。

　　宾夕法尼亚大学的研究人员迫切希望解决这个问题，因为他们有位同事被诊断为癌症晚期。研究人员发现，他们同事的肿瘤并不具备已知的癌症标志物，只有一种糖肽能够作为免疫治疗的靶标。研究显示，糖肽Tn-MUC1不存在于正常细胞，但广泛出现在多种癌细胞中。

　　随后，研究人员构建了表达单克隆抗体5E5的CAR T细胞。5E5 CAR T细胞能够特异性识别Tn-MUC1，由此靶标多种实体肿瘤和液体肿瘤（包括白血病、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌），对正常细胞没有明显毒性。

　　给白血病小鼠和胰腺癌小鼠注射5E5 CAR T细胞，可以显著抑制肿瘤生长，改善小鼠的生存情况。研究表明，六只接受治疗的胰腺癌小鼠在实验结束的时候仍然存活，即5E5 CAR T细胞治疗后133天。对照小鼠只有三分之一存活到实验结束的时候。

　　不过这种癌症治疗方法还属于新生事物，其疗效可能受到不少因素的限制。研究人员打算进一步测试这种疗法的安全性，以及它对转移性癌症的效果。“虽然我们同事没能等到这种疗法进入临床，”宾夕法尼亚大学的Laura Johnson说。“但她很高兴这项工作日后能帮助其他的癌症患者。”

　　传统的癌症研究主要是寻找可以进行治疗的放疗或化疗靶标，后来人们开始尝试通过刺激免疫系统来对抗癌细胞。免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力，对健康组织的副作用小。现在市面上已经出现了一些这样的抗癌药物，还有一些药物在临床试验中取得了不错的成绩。人们普遍认为，免疫疗法将会彻底改变癌症的治疗方式。

　　癌症免疫疗法一般有两种策略，用抗体激活先天免疫系统或者利用适应性免疫系统的T细胞。MIT的研究团队将这两个策略结合起来，在小鼠模型中成功阻止了高侵袭性黑色素瘤的生长。这项发表在Cancer Cell杂志上的研究表明，抗体-IL-2对过继T细胞疗法很有帮助，能够显著提高其抗癌效果。

　　嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在癌症治疗方面很有潜力，但其副作用可能非常严重。为此，加州大学旧金山分校UCSF的科学家们开发了一个能够严格控制T细胞活性的分子开关。这一技术有望解决T细胞治疗的严重副作用，克服这种疗法的重要障碍。相关论文发表在Science杂志上。