CiDD：寻找癌基因表达的波动

　　2016年07月02日讯 CiDD运算方法利用CMap将基因表达模式与诱导具有相反基因表达标签的药物联系在一起，一旦CiDD发现可逆转癌症相关基因表达的潜在药物，那么就会搜索CCLE，确定合适用于实验的细胞系。

　　此前一些突变致癌基因功能的研究获得了治疗上的重要进展，但是，一些研究人员开始担心目前摘取的都是低处的果实，找到的是可以作为癌症药物靶标的个体突变基因，要想进一步寻找相关的新靶标也许会很难。

　　为了解决这一问题，研究人员开始利用一些新的运算方法和系统生物学方法分析大量数据，了解是什么令癌细胞发生了改变。同时不再单纯找寻改变特异性蛋白的突变，而是转为思考多种基因表达的变化，如何会促进或者引发癌症的发生。

　　表达调整

　　研究者：德州大学MD 安德森癌症中心肿瘤学家Eduardo Vilar-Sanchez与统计遗传学家Paul Scheet

　　研究策略：通过癌细胞中上调或下调的基因表达识别基因或者基因簇

　　工具：Cancer in silico Drug Discovery （CiDD）

　　作用机理：

　　Vilar-Sanchez与Scheet等人创建了CiDD，为的是寻找肿瘤亚型中的基因表达标签，并将这些基因表达变化与药物联系在一起，从而找到能逆转表达变化的药物。

　　最开始研究人员发现许多公共开放的数据库并未发挥其最大的潜力，因为要整合数据存在困难，这给了他们灵感，由此Vilar-Sanchez等人创建了CiDD，这个工具不仅能将癌症特异性序列，与NIH的癌症基因组图集中的基因表达数据联系在一起，还能在基因表达变化和Broad研究院的 Connectivity图谱（CMap）药物数据之间搭建关联，此外，Broad研究院与诺华公司的一项重要项目：Cancer Cell Line Encyclopedia （CCLE）内的数据可以关联起来。

　　“云端有这三种重要的资源设置……CiDD就是将其整合在一个框架中，让其相互可以联系起来，”Scheet说。

　　当研究人员将感兴趣的特定突变输入到 CiDD 之后，程序首先通过 TCGA 数据进行筛选，下载相同突变样品中的基因表达标签，然后寻找突变相似诱导的模式。

　　接下来，CiDD运算方法利用CMap将这种基因表达模式与诱导具有相反基因表达标签的药物联系在一起，一旦CiDD发现可逆转癌症相关基因表达的潜在药物，那么就会搜索CCLE，确定合适用于实验的细胞系。

　　“这样就能在没有完成任何实验之前确定候选药物，”Scheet和 Vilar-Sanchez实验室之前的研究生Anthony San Lucas说，他目前是MD癌症中心的一名博士后。这对于没有能力完成高通量药物筛选的小型实验室来说，无疑是一个福音。

　　逆转整个错误调控基因表达的药物肯定要比直接靶向单一突变的药物，耐药性更少，“这不仅仅依赖于一种基因，”Vilar-Sanchez说，CiDD能全面考虑发生在同一时间里的许多基因表达事件。

　　此前研究人员通过BRAF这一结直肠癌相关突变验证了CiDD，这个基因编码调控细胞生长，结果系统发现了EGFR抑制剂和蛋白酶体抑制剂，这是两类被认为可能可以用于治疗BRAF的药物。

　　目前Vilar-Sanchez正在利用 CiDD 预防结肠癌，他并没有在TCGA中寻找已经发现了的基因表达模式，而是输入了来自常常发展成恶性肿瘤的癌息肉基因表达数据，从中他找到了也许能逆转息肉的药物，目前正在上动物模型。

　　Connectivity map （CMP）

　　一个基因表达谱数据库，是由Todd Golub与Eric Lander领导的菁英团队，集哈佛、剑桥大学与麻省理工学院等众多优秀研究人员所建构，利用小分子药物处理人类细胞后的基因表现差异，建立一个小分子药物、基因表现与疾病相互关连的生物应用数据库。研究团队认为以基因表达谱为所建立之基因、疾病与药物的关联性，应可协助学者们在药物开发领域上，快速利用基因表达谱的数据比对出与疾病高关联性的药物、推论大部分药物分子的主要化学结构，并能够归纳出药物分子可能作用的机制方向。

　　癌细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE）

　　CCLE整合了来自大约1000个人类癌细胞系的基因表达，染色体拷贝数和大规模平行数据，以及24种抗癌药物在50%这些细胞系中的药理概况。这一项目规模大，因而能获得比以往更深入的遗传特征，以及药理诠释。

　　癌症细胞系属于恶性细胞，能从肿瘤组织，或者实验室培养细胞中获得，在受控条件下，这些细胞能无限生长，但是如果细胞由于缺乏典型环境，出现与肿瘤的显著差异，那么这就会变成一个错误来源。然而这只是相对少数的个例，研究证明CCLE细胞系具有多种跨越不同癌症类型，初级肿瘤亚群的代表性遗传特征。

　　将这些癌细胞系中出现的五万个遗传和分子特征汇总起来，这对于计算生物学来说无疑是一个挑战，这些研究人员需要将运算规则运用于这些生物学数据，他们检测了针对预测癌症药物灵敏度遗传变化的研究工具，评估其系统分析方法，之后又将这一预测模型方法应用于对目前治疗方法构成挑战的癌症遗传亚群中。