Nat Immunol：itch抑制IL-17介导的肠炎机制

　　2016年07月18日讯 炎症反应是宿主抵抗微生物侵染以及组织损伤的保护性反应。然而，失去控制的炎症反应容易提高癌症病发与生长的风险。例如，患有IBD以及溃疡性肠炎的患者更加容易患大肠癌。因此，了解大肠炎症反应的机制对于理解大肠癌的发病原因十分重要。

　　越来越多的证据表明IL-17在肠道炎症反应以及肿瘤生成中具有关键的作用，而IL-17在肠道中的特异性表达主要由Th17细胞、γδT细胞以及天然淋巴细胞完成。IL-17能够通过引发下游多种细胞因子与趋化因子的表达，招募中性粒细胞与巨噬细胞到炎症部位造成组织损伤。

　　有研究表明肠道的微生物与局部的细胞因子环境共同促进了IL-23与IL-6的表达，之后进一步提高RORγt的活性，引起IL-17的表达。然而，细胞内部控制RORγt活性并调节IL-17表达的机制目前仍不清楚。

　　免疫细胞中信号蛋白的翻译后修饰过程主要是泛素化修饰。泛素化的完成需要一系列的酶促反应，包括E1、E2以及E3。Itch是一类泛素连接酶，它的失活伴随着多种器官的炎症紊乱。为了研究itch的缺失对大肠炎症以及大肠癌的发生具有怎样的作用，来自美国贝勒医学院的K Venuprasad课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《natute immunology》杂志上。

　　首先作者比较了野生型小鼠与itch突变体小鼠的生理表型。结果显示，突变体小鼠相比野生型其肠炎的发生几率有了明显的提升，同时，突变体小鼠更加容易患大肠癌。进一步，作者发现突变体小鼠肠道的IL-17的表达量有了明显的上升。

　　为了研究Itch的缺失对IL-17的表达的影响是如何实现的，作者进行了体外实验，结果显示，Itch能够特异性地与细胞因子ROR-γt中的PPXY结构域相互作用。之后，作者发现itch与ROR-γt的结合能够导致后者的泛素化-K48修饰，进而导致ROR-γt的蛋白酶体降解。

　　之后，作者发现Itch缺失突变体小鼠中ROR-γt的活性确实发生了明显的提高，而且这一缺失突变能够促进小鼠肠道中IL-17的表达。进一步，作者证明itch的缺失引发的ROR-γt泛素化水平的下降能够促进肠道的炎症反应，这些结果共同证明了itch调节ROR-γt活性的作用。