干细胞鼻祖Nature：将垃圾细胞一扫而光

　　2016年07月22日讯 斯坦福大学医学院的研究人员了解到，肿瘤细胞显示在其表面来保护自身免被免疫系统摧毁的信号，也在促成动脉粥样硬化中发挥了作用。动脉粥样硬化可以导致心脏病发作和中风。相关研究论文发布在7月20日的《自然》（Nature）杂志上。

　　一种能够阻断这一所谓的“别吃我”信号的生物学药物现正在一些临床试验中对癌症患者开展测试。研究人员发现，相同的药物也能够在几种心血管疾病小鼠模型中阻止动脉粥样硬化斑块累积。如果这一成果在人类研究中得到证实，该药可被用来对抗世界第一大杀手--心血管疾病，因为它不仅能够靶向诸如高胆固醇或高血压等风险因素，还可以瞄准对心血管疾病直接负责的实际病变：动脉粥样硬化斑块。

　　论文的资深作者、血管外科和心血管医学副教授Nicholas Leeper博士说：“看起来是由于我们的免疫系统无法‘将垃圾扔出’而驱动了心脏病。”

　　动脉粥样硬化是由于脂肪物质沿着动脉壁沉积所导致。历经多年，这些物质形成斑块。现在人们知道了有许多的死亡细胞和濒死细胞积聚于动脉粥样硬化斑块中，炎症使得这些斑块易碎且易于破裂，最终引起心脏病发作和中风。

　　Leeper说，可能带着善意首先到达该位点的一类免疫细胞发生渎职促成了这种病状。

　　“即便完全健康的机体每天都要更新1000多亿个细胞。巨噬细胞执行的一项工作就是来吞噬掉这些死亡和濒死的细胞，否则它们可能会开始释放一些可以促进炎症的物质。

　　人类的许多细胞表面都有一种“别吃我”信号：叫做CD47的蛋白。这一蛋白告诉免疫系统，细胞活着，仍然强壮，是人体健康组织的组成部分。

　　通常情况下，随着细胞接近死亡，它的CD47表面蛋白开始消失，让细胞接受巨噬细胞的垃圾处理服务。充满死亡和濒死细胞的动脉粥样硬化斑块本应该被巨噬细胞清除，但却没有。事实上，堆积在这些病灶中的许多细胞都是死亡的巨噬细胞和很早之前就应该被清除的其他血管细胞。

　　“尽管这些病变细胞应该被巨噬细胞迅速地清除，但却有如此多的死亡细胞存在于动脉粥样硬化斑块中，这一事实让我们陷入思考，”研究的第一作者、基础生命科学研究助理Yoko Kojima博士说。

　　在这项新研究中，Leeper、Kojima和同事们对在斯坦福大学和瑞典卡罗林斯卡学院收集的、成百上前人类冠状动脉和颈动脉组织样本进行了遗传分析。他们发现相比正常血管组织，CD47在动脉粥样硬化组织中极其地丰富，且与各种临床结局如中风的风险相关联。

　　现在对于CD47功能的认知很大程度源于“干细胞鼻祖”、斯坦福大学干细胞生物学与再生医学研究所和Ludwig癌症干细胞研究所所长、病理学与发育生物学教授Irving Weissman博士的开创性研究工作。在上世纪90年代末和本世纪初，Weissman和同事们首先确定了CD47在肿瘤细胞上过表达，帮助它们避免遭到巨噬细胞的破坏。Weissman研究小组进而证实，采用单克隆抗体阻断CD47，结合并阻断肿瘤细胞上的这一蛋白可以恢复巨噬细胞吞噬这些细胞的能力。一些CD47阻断抗体I期临床安全试验正在罹患实体瘤和血癌患者中开展。

　　注意到Leeper实验室的研究发现，新研究的共同作者Weissman提供了抗CD47抗体，因此Leeper的研究小组能够测试它们对抗动脉粥样硬化的效力。在实验室培养皿中，抗CD47抗体诱导清除了病变、濒死和死亡的平滑肌细胞，以及在设计来刺激动脉粥样硬化环境的条件下培养的巨噬细胞。在几种不同的动脉粥样硬化小鼠模型中，用抗CD47抗体阻断CD47显著对抗了动脉斑块累积，使得它不太容易破裂。许多小鼠甚至经历了斑块消退--这是在心血管疾病小鼠模型中很少看到的一种现象。

　　查看来自其他遗传研究的数据，科学家们了解到动脉粥样硬化斑块中多余的CD47与这些斑块中已知的促炎症物质TNF-α水平增高密切相关。进一步的实验证实，TNF-α活性阻止了濒死细胞上的CD47渐进性减少。因此，这些细胞不大容易被巨噬细胞吞噬，尤其是在促进动脉粥样硬化的环境中。

　　Leeper说：“这一问题可以无限循环，TNFα驱动CD47过表达阻止了巨噬细胞清除病灶中的濒死细胞。这些细胞释放出一些物质促进邻近细胞生成更多的TNFα。”

　　Leeper和Weissman说，他们希望弄清楚，在一些人类患者试验中，阻断CD47的抗体是否将有效地破坏这种恶性循环。

　　Weissman说：“这为在细胞增殖作为病变细胞主要属性的非癌性病理状态中使用这些抗体打开了大门。”

　　Leeper说，在小鼠实验中抗CD47抗体的一个副作用是短暂性贫血。“年轻红细胞的表面有着高水平的CD47，这告诉了巨噬细胞别碰它们。衰老红细胞丧失了这种保护，使得巨噬细胞剔除了它们。”抗CD47抗体使得这些衰老细胞更容易遭受巨噬细胞攻击。但这种贫血在小鼠体内似乎相当快速好转，因为它们的机体适应了生成许多表面表达高水平CD47的新红细胞。

　　Leeper和Weissman已申请了一项专利描述了抑制CD47作为预防动脉粥样硬化的一种方法。

　　动脉粥样硬化是一种动脉血管壁的慢性炎症，与线粒体DNA（mtDNA）和人类抗菌肽LL-37有关。最近人们发现mtDNA能够逃避自噬并引发炎症，但还不清楚其中的具体机制。中科院昆明动物研究所的研究团队对此进行了深入研究。他们发现，mtDNA与抗菌肽LL-37形成复合体，通过逃避自噬促进动脉粥样硬化的病变。这一成果发表在2015年12月Cell旗下的immunity杂志上（中科院Cell子刊发表免疫新成果 ）。

　　北京生命科学研究所（NIBS）所长、美国科学院院士王晓东（Xiaodong Wang）博士领导的研究团队，证实在动脉粥样硬化疾病过程中RIP3介导的程序性坏死（necroptosis）促进了全身炎症，加速了死亡。这一研究发现发布在2015年8月17日的PNAS上（NIBS王晓东PNAS再发程序性坏死新成果 ）。

　　动脉粥样硬化可能引发心脏病和中风，现在科学家们发现，这一疾病还会加重自身免疫疾病。在此之前，人们还不清楚这些疾病之间的具体关联。而Texas大学的一项新研究指出，一个动脉粥样硬化的致病分子能够激活T细胞，使自身免疫疾病小鼠的临床症状加重。文章发表在2014年的Immunity杂志上（Immunity：动脉粥样硬化与自身免疫疾病有关）。