PNAS打开基因组生物学的黑盒子

　　2016年07月23日讯 最近，美国佛罗里达州立大学、贝勒医学院和哈佛大学-麻省理工学院Broad研究所的科学家们，开辟了人类遗传学中一个鲜为人知的领域。

　　在这项研究中，研究人员表明，一条不活跃的X染色体上的一段不寻常的DNA重复序列，实际上对于这种女性特有的遗传现象的整体三维结构，是必不可少的。这被佛罗里达州立大学生物科学副教授Brian Chadwick描述为“基因组生物学的黑盒子”。

　　Chadwick说：“这些重复序列是我们基因组中的一个未知数。没有人知道它们是从哪里来的，或者为什么我们要保留它们，但通常它们执行一些尚未明确的重要功能。X染色体上的重复序列是特别有趣的，因为它们表现得不像其他DNA序列那样。”

　　在几乎所有的雌性哺乳动物中，有两条X染色体。然而，一条染色体几乎完全失活，这意味着染色体上的大多数基因不一定指示一种生物学功能。由于沉默这种染色体对于雌性发育是必不可少的，因此，科学家们一直试图了解这一切是如何实现和维护的。

　　虽然大多数的染色体被包装成一种沉默的状态，但是有部分的染色体并不参与。这些部分染色体的独特之处在于，它们具有不同寻常的重复序列，包括在一个位置的广泛串联重复序列称为DXZ4。

　　类似的大重复序列存在于其他染色体上的其他位置，至少有一个直接参与一种常见形式的肌营养不良症的发病，而另一个与精神分裂症有关。但是，为什么X染色体包含这些重复序列？它们起了什么作用？一直是个谜。

　　早期来自两个研究小组的独立研究显示，这些重复序列仅在完全失活的染色体上才会频繁的相互接触，产生了贝勒医学院助理教授和基因组结构中心主任Erez Lieberman Aiden杜撰“superloops”。

　　当Chadwick看到Aiden的研究是如何互补的时候，他建议他们一起解决功能问题。在他们的最新研究中，研究人员还报道称，在恒河猴和小鼠中，DXZ4参与形成了失活X染色体上的superloops。

　　Aiden指出：“原则上，在人类superloops一端存在DXZ4可能是一个巧合。但是在所有三个物种中，DXZ4位于superloops的位点，这是一条关键的线索。”

　　Chadwick和Aiden运用尖端的基因组工程技术，从失活的X染色体上删除DXZ4，从而在人类细胞中产生了迄今最大的一个工程缺失，然后应用创新的方法和显微技术，来探究“如果DXZ4不存在会有什么情况发生”。

　　DXZ4的缺失引起了染色体中一个主要的构造变化--它导致失活X染色体 DNA的三维结构崩溃。Chadwick说：“当这个重复序列缺失时，它显著改变了X染色体的折叠和组织。这首次表明，它对于正确的人类染色体三维结构，是必不可少的。”

　　Chadwick说：“我们正在进入一个令人兴奋的基因组学新时代。我们对于基本的基因表达和基因结构了解很多。但我们不知道在细胞核内所有一切在三维尺度上是如何作用的。有了这些新的基因组工程资源和最先进的高通量基因组分析工具，我们刚刚开始重现这一切。”