浙大Science医学：癌症表观遗传研究新成果

　　2016年07月23日讯 来自浙江大学、浙江省肿瘤医院的研究人员证实，表观遗传激活药物转运蛋白OCT2可使得肾细胞癌对奥沙利铂（oxaliplatin）敏感。这一研究发现发布在7月20日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

　　浙江大学药学院的曾苏（Su Zeng）教授和余露山（Lushan Yu）副教授是这篇论文的共同通讯作者。前者的主要研究方向包括手性药物和中药分析、药物在生物体内转运与代谢、药酶和转运体相关转基因模型的建立及其应用、和药物质量控制。后者主要从事药物代谢酶的表达调控、手性药物分析和代谢、临床前药物代谢动力学相关研究。

　　肾细胞癌（RCC）是泌尿生殖系肿瘤中死亡率最高的癌症，也是最常见的肾实体肿瘤，其发病率约占肾恶性肿瘤的90%，占癌症综合发病率的2-3%。按组织形态学的不同，RCC主要可以分为三个亚型：透明细胞型肾细胞癌（ccRCC）、乳头状肾细胞癌（pRCC）和嫌色细胞癌（chRCC）。除早期局限性肾癌可通过外科手术治愈外，转移性肾细胞癌的治疗一直未取得突破性进展。这主要是由于肾癌对现有的化学药物治疗极不敏感。化学治疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一，但是肿瘤细胞的多药耐药性常常阻碍化疗效果甚至导致化疗失败。

　　OCT2是人肾小管上皮细胞含量最丰富的有机阳离子转运体，主要表达于远端肾小管上皮细胞顶膜和近端肾小管上皮细胞基底膜。因此，OCT2在阳离子在近端肾小管的分泌以及远端肾小管的重吸收过程中发挥重要作用。另外，在其他组织如大脑皮质和海马锥体细胞以及肺上皮细胞的管腔膜也有发现OCT2的少量表达。人体内OCT2介导多种内源性化合物的转运，如胆碱、肌酐、组胺等代谢产物，乙酰胆碱、多巴胺等神经递质等。另外，许多小分子阳离子的外源化合物、药物也经OCT2转运。

　　在这篇文章中，研究人员利用从癌症转录组数据库Oncomine和蛋白质组数据库人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）的数据，确定了OCT2抑制是促成RCC中铂类广谱抗癌药奥沙利铂耐药的一个潜在因子。通过分析收集的患者组织和商业组织芯片样本中的OCT2表达，他们证实在RCC中OCT2在转录及蛋白质水平上均受到抑制。表观遗传分析结果揭示，RCC中被抑制的OCT2启动子显示CpG岛高度甲基化和缺少H3K4甲基化作用的特征。

　　进一步的机制研究证实，DNA高度甲基化通过破坏OCT2与E-Box模体互作阻断了MYC激活OCT2，这阻止了MYC招募MLL1来催化OCT2启动子H3K4me3，导致了OCT2转录受抑。研究人员设计了一种序贯联合疗法来靶向这一机制，证实通过地西他滨（decitabine）表观遗传激活OCT2可使得体外和移植瘤中的RCC细胞对奥沙利铂敏感。

　　这项研究凸显了转化“组学”数据来开发靶向治疗的潜力。

　　许多现代的抗癌药物都是靶向突变激活的蛋白，但这种治疗策略有一定的局限性。在人类肿瘤中只能看到相对少量的频发突变，且耐药形成非常地迅速。靶向表观基因组是正在探索的替代疗法之一。与2015发表在Nature杂志上的两篇研究论文一起，在线发表于2016年1月Nature杂志上的一篇论文提供了有关表观基因组靶向药物BET抑制剂潜力的一些新见解，并描述了肿瘤对这些药物产生耐药的一些机制（三篇Nature文章聚焦癌症表观基因组靶向疗法 ）。

　　DNA甲基化是指DNA的胞嘧啶（C）被加上一个甲基而形成甲基胞嘧啶的表观遗传修饰。DNA甲基化与癌症的发生发展有着密切的联系。DNA的甲基化改变包括高甲基化和低甲基化两种状态。一般来说，基因启动子区的DNA高甲基化意味着基因的沉默，而低甲基化意味着基因激活。来自中科院北京基因组研究所、北京大学、武汉大学等机构的研究人员证实，在肾癌中5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）丧失与基因体（gene body）高度甲基化有关。

　　来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一项新研究发现，侵袭性癌症生长及一些表观遗传改变与突变p53蛋白有关。在2015年9月的Nature杂志上这一研究小组描述了他们的研究结果以及对于一些难治癌症的意义（Nature聚焦p53与癌症表观遗传 ）。