安诺Hi-C携手法国居里研究所刊发Nature文章 揭示X染色体沉默之谜

　　2016年07月31日讯 X染色体失活是指雌性哺乳类细胞中两条X染色体中一条失去活性的现象，失活的X染色体在三维结构上到底发生了怎样的变化，导致大部分基因发生沉默？近日，安诺优达携法国居里研究所破译了失活X染色体的三维结构，为研究基因组三维结构和基因表达之间关系提供了强大独特的模型系统 。

　　为了研究失活X染色体的结构，选取来源于高度多态性F1代小鼠胚胎干细胞的神经前体细胞做等位基因特异的Hi-C分析。首先，在胚胎干细胞中做Hi-C分析，ES细胞中还没有发生X染色体沉默；发现活跃的X染色体含有明显的活跃、失活区室化（compartment A/B），也没有拓扑结构域结构（TAD）。

　　但是，在失活的X染色体中没有A/B compartment，而是由含有DXZ4微卫星的200kb铰链区域分割成两个大的相互作用区域；此外，在失活的X染色体中也没有拓扑结构域（TADs）。

　　在未分化的雄性小鼠ES细胞中诱导Xist表达，Hi-C分析发现诱导Xist48小时导致X染色体结构发生明显变化，但是在不含A重复区域的Xist突变样品中，基因不发生沉默，染色体三维结构没有变化。野生型Xist诱导不会导致TAD结构的显著改变，但是会导致染色体相互作用频率的增加，Mb级别的结构域分割边界用RNA/DNA FISH验证是正确的。

　　这项研究揭示了X染色体沉默的机制，为研究基因组空间组织和基因表达之间关系提供了强大独特的模型系统，同时有助于开发新的方法，对抗女性X染色体相关的疾病，促进相关疾病的研究与治疗。

　　X染色体简介

　　X染色体是XY型性别决定生物染色体组中的一种特殊的性染色体。雌体有相同的性染色体时，此性染色体称为X染色体。在性别决定上，XX为雌，XY为雄。

　　雌体有相同的性染色体时，此性染色体称为X染色体。在性别决定上，XX为雌，XY（或XY）为雄。Mcclung（1901）在昆虫中曾将此命名为副染色体（accessory chromosome）。通过多倍体、异倍体实验证明，在果蝇的X染色体上可能具有导致雌性性征发育的基因，但也有可能是X染色体作为整体来决定雌性性别；而由常染色体决定雄性性别。在包括人类在内的高等哺乳类中，雌性个体细胞核中的2条X染色体，其中有一条异常凝缩，遗传上表现为无活性。而参与促成这一去活过程的是一段名为Xist的非编码RNA（non-coding RNA），但是其具体作用机制目前尚未被发现。