Nat Med：科学家通过阻止TDP-43蛋白在神经细胞内部的移动来防止细胞死亡

　　2016年08月10日讯 肌萎缩侧索硬化（ALS或卢伽雷氏症）是一种毁灭运动神经细胞的进行性疾病。患者会逐渐丧失控制肌肉运动的能力，最终无法说话、吞咽、移动和呼吸。ALS背后的细胞机制也存在于某些类型的痴呆症中。

　　在最近发表于《Nature Medicine》期刊的研究中，凯斯西储大学（Case Western Reserve University）研究人员发现了一种RNA结合蛋白质（TDP-43）可能促使ALS疾病发展的方式。RNA负责将指令从DNA运输到蛋白质-建造机器，进行蛋白质的制造。

　　TDP-43蛋白质通常结合到新读取指令的小片段RNA，帮助其在神经细胞核内部的往返穿梭。新研究首次描述了TDP-43在神经细胞内部处于错误位置的分子后果，并表明纠正其位置能够恢复神经细胞的功能。TDP-43在神经细胞中的错位，是ALS和包括额颞叶痴呆（FTD）、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病在内其他神经系统疾病的一个标志。对这些疾病共同机制特性的研究，可能产生广泛的影响，并加快疗法的开发。

　　为了找到错位TDP-43，研究人员们在高性能显微镜下查看了ALS或FTD患者去世后捐赠的神经细胞。他们发现，TDP-43积累在神经细胞线粒体中。通过物理分离受影响的线粒体，研究人员能够精确定位TDP-43在这种亚细胞结构内部的确切位置。还能够描述最可能错位的蛋白质变体的特征。

　　“通过多种方法，我们已经识别出包裹基质的线粒体内膜作为线粒体TDP-43的主要场所”该研究领导者、凯斯西储大学医学院病理学系Xinglong Wang博士解释道，“线粒体可能是TDP-43在各种神经退行性疾病的濒死神经元中的主要积累场所。”

　　研究人员发现，一旦进入线粒体，TDP-43将恢复其RNA结合作用，并将自身附加到线粒体遗传物质。这会扰乱线粒体为细胞产生能量的能力。Wang的团队能够精准识别线粒体中被TDP-43结合的RNA，并观察到线粒体蛋白复合物由此导致的分解。这一发现阐释了TDP-43在神经细胞内部错位的后果，开启了更深层次研究一系列神经系统疾病的大门。虽然这项研究关注于ALS和FTD，但Wang表示：“TDP-43错位代表着一种关键的病理特征，与一半以上阿尔茨海默病患者中的症状存在强烈关联。”

　　TDP-43编码基因中的突变一直与神经退行性疾病（比如ALS和FTD）存在关联。Wang的团队发现，TDP-43中的疾病相关突变会加剧其在神经细胞内的错位。研究人员们还确定了被线粒体识别作为使其进入信号的TDP-43节段。这些节段可能作为治疗靶点，研究发现阻断它们能够防止TDP-43在线粒体内部驻留。重要的是，使用小型蛋白质，Wang的团队能够在小鼠中保持TDP-43处于神经细胞线粒体外部，“几乎完全”防止神经细胞毒性和疾病进展。

　　“我们首次提供了抑制TDP-43线粒体驻留足以防止TDP-43-相关神经变性退化的新概念”Wang说，“以线粒体TDP-43为靶点，可能开发出治疗ALS、FTD和其他TDP-43-相关神经退行性疾病的新型治疗方法。”

　　Wang已经开始开发能够防止TDP-43抵达人类神经细胞线粒体的小型蛋白质。