EMBO Rep：阻断关键信号蛋白或可有帮助有效抵御癌症

　　2016年08月15日讯 近些年来，阻断刺猬信号通路（Hedgehog cell signaling pathway）的癌症药物被认为可以有效治疗皮肤癌、白血病及其它类型肿瘤的患者，但当前可用的疗法主要都是通过靶向作用刺猬信号通路中的相同蛋白来完成的，而且肿瘤通常都会对这些药物产生耐受性。

　　近日，一项刊登于国际杂志EMBO Reports上的研究报告中，来自A*STAR研究所等机构的研究人员通过研究发现了一种新型潜在的替代药物靶点，当干扰该靶点后就可以完全消除细胞对刺猬信号通路的反应。研究者Philip Ingham表示，抑制该蛋白靶点的活性或许就可以开发出一种阻断肿瘤细胞中刺猬信号通路活性的方法；而且利用抵御不同靶点的组合性药物也可以降低癌细胞产生耐药性的可能性。

　　刺猬信号通路对发育中的胚胎的细胞生长及分化非常关键，但在成体组织中，刺猬信号通路的活性或许就会引发癌症；目前两种靶向作用Smoothened蛋白的药物维莫德吉（Vismodegib）和药物Sonidegib就被批准用来治疗基底细胞癌（一种常见类型的皮肤癌），Smoothened蛋白就是刺猬信号通路的关键组分。如今研究者一直在寻找可以作用其它靶点的药物，尤其是在Smoothened蛋白下游可以发挥作用的药物，从而就能够破坏对Smoothened蛋白定向药物产生耐受性的肿瘤。

　　在同斯坦福大学的研究者合作后，研究者Ingham及其同事开始对名为G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）进行研究，他们通过工程化操作开发出了GRK2功能缺失的斑马鱼胚胎，同时还发现胚胎对刺猬信号或Smoothened蛋白的反应性处于完全缺失的状态。此前研究中，研究者仅对GRK2的活性进行了部分短暂地敲除后发现刺猬信号通路出现了一些细微的效应变化，而本文研究中研究者制造出了稳定可传播的突变体等位基因来对基因的功能进行研究。

　　研究者Ingham说道，我们目前并不是非常清楚GRK2到底是如何具体调节刺猬信号的，此前研究者认为，通过磷酸化作用以及对Smoothened蛋白进行修饰就可以实现GRK2对刺猬信号的调节控制，但实际上并非如此，研究者推测，GRK2或许是通过其它中间蛋白来发挥作用的。

　　目前即使没有阐明详细的作用机制，但研究者对GRK2作为一种潜在的药物靶点表示出了非常乐观的心态，他强调， GRK2对于刺猬信号通路并非是特异性的，因此阻断GRK2的活性却可以产生一些不良的副作用。