Nat Cell Biol：华人科学家解析GSK3促进肿瘤发生的重要机制

　　2016年08月18日讯 来自美国MD安德森癌症中心的研究人员最近在国际学术期刊Nature Cell Biology上发表了一项最新研究进展，他们发现位于细胞核内的糖原合成酶激酶3beta（GSK3beta）通过调节组蛋白甲基化影响基因表达发挥癌基因作用促进肿瘤发生。该研究为癌症治疗提供了重要靶点。

　　越来越多的证据表明GSK3beta在多种肿瘤类型中发挥癌基因作用，但是其中的机制仍然没有被完全了解。而深入了解其中的机制可以为开发癌症靶向药物找到新靶点。

　　在这项研究中，研究人员首先发现细胞核内的GSK3beta能够导致组蛋白去甲基化酶KDM1A在细胞核内稳定积累，对于肿瘤发生过程中组蛋白H3K4甲基化水平调节起关键作用。GSK3beta能够在CD1alpha对KDM1A的Ser687进行磷酸化之后再对KDM1A的Ser683进行磷酸化。

　　这样的磷酸化模式会诱导KDM1A与一种叫做USP22的去泛素化酶结合，随后被USP22去泛素化，导致KDM1A在细胞核内稳定存在。研究人员发现在肿瘤发生过程中组蛋白H3K4的去甲基化需要GSK3beta和USP22介导的KDM1A稳定，H3K4甲基化水平的变化又抑制了BMP2,CDKN1A以及GATA的转录，导致癌症干细胞的自我更新和胶质母细胞瘤的发生。

　　研究人员还在人类胶质母细胞瘤样本中对上述结果进行了求证，他们发现KDM1A的表达水平与细胞核内GSK3beta和USP22的表达水平存在相关性。随后他们又进一步使用了一种GSK3抑制剂，tideglusib，处理肿瘤异种移植小鼠模型，结果表明该药物能够促进肿瘤异种移植小鼠模型对化疗的敏感性，导致KDM1A的表达水平发生下调，促进小鼠存活。

　　这项研究深入揭示了GSK3beta促进肿瘤发生的重要机制，表明细胞核内GSK3beta和USP22介导的组蛋白去甲基化酶KDM1A的稳定对于胶质母细胞瘤的发生非常重要，为开发靶向治疗药物提供了新方向。