Nature：蛋白酶体如何保持平衡

　　2016年08月21日讯 细胞中的蛋白酶体（proteasomes）是所有真核生物中负责清除细胞内垃圾的除溶酶体以外的水解体系，能够从碱性、酸性和中性氨基酸的羧基侧水解多种与遍在蛋白连接的蛋白质底物。因此蛋白酶体的平衡具有至关重要的作用。

　　近期一组研究人员发现了一种进化上保守的维持蛋白酶体平衡的途径，即利用蛋白激酶 TORC1 调控细胞中蛋白酶水平。也就是说在适应性应激反应发生过程中，TORC1蛋白会受到抑制，从而影响到下游信号。

　　我们体内的细胞利用各种各样的系统来分解及回收受损或是无用的蛋白质，将这些垃圾清除掉以维持正常的功能。一种被称作为泛素（ubiquitins）的多肽在蛋白质降解过程中扮演着重要的角色，它像标签一样贴在需要降解的蛋白质上，由此细胞能够将这些蛋白质识别为垃圾。

　　泛素调节的蛋白质降解是一个精细控制的过程，首先有待降解的蛋白质被泛素所标记，接着这些蛋白质进入细胞的蛋白质酶复合体中，蛋白酶复合体是一个上下有盖的圆桶状酵素，它们如同细胞的垃圾桶，专门负责蛋白质的分解及再循环利用，这种重要因子的需要一种RACs（伴侣蛋白）的协助作用，负责协调调节颗粒的装配，在应激条件下，还会使用一种叫作Adc17伴侣蛋白帮助生成更多蛋白酶体。

　　一直以来，科学家们都希望能了解应激如何引发Adc17水平上升，为此研究人员进行了深入研究，发现了一种演化保守的信号通道控制了酵母和哺乳动物体内的蛋白酶体平衡。他们发现在做出适应性应激反应时，TORC1蛋白质 （哺乳动物体内的mTOR）会受到抑制。因此，下游信号分子：酵母中的Mpk1酶或哺乳动物中的Erk5酶不仅确保了RACs供应会增加，还保证了蛋白酶体亚基供应增加。

　　由于蛋白酶体的重要作用，科学家们也纷纷聚焦于此，近期来自美国莱斯大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现某些侵袭性肺癌细胞中免疫蛋白酶体（immunoproteasome）这个蛋白的表达显著降低，该蛋白是“给免疫系统的T细胞发信号去攻击病变细胞”这个过程中的一个关键因子。研究人员认为，也许有可能提高这些蛋白质的生产，来推翻细胞的逃逸机制。揭开癌细胞免疫逃逸的“诡计”

　　此外，马普生物物理化学研究所（MPI）的一个科学家小组以1.8埃（？）这一以前所未有的分辨率成功确定了人类蛋白酶体的三维结构--他们精确描绘出了每个原子在这一垃圾处理设施中的位置。

　　研究人员发现了有关蛋白酶体活性位点的一个重要细节。这一活性位点使得蛋白酶体能够降解细胞的垃圾，它是抑制剂药物结合来关闭蛋白酶体活性的位点。与普遍的看法相反，抑制剂和蛋白酶体活性位点的化学反应形成了一个7-环结构，其中包含了一个额外的亚甲基。研究人员解释说。这对于抑制剂的疗效和化学机制具有深远的影响。