Cell：新型小鼠模型技术或加速HIV疫苗的开发

　　2016年09月11日讯 近日，来自波士顿儿童医院等机构的研究者通过研究开发了一种新技术，该技术能够快速产生小鼠模型来供科学家们进行HIV疫苗的检测和开发，诸如这样研究模型或将加速研究者开发AIDS疫苗的进程，而且研究者们希望能够开发出可以产生广泛的中和性抗体来抵御任何突变的HIV毒株，相关研究刊登于国际杂志Cell上。

　　HIV可以频繁改变其病毒的外壳蛋白，从而有效躲避人类免疫系统的中和作用，当一部分HIV感染者因多年暴露于HIV，机体中产生广谱中和性HIV抗体时，通常就能够促进机体免疫系统对抗体进行修饰来赶上病毒的改变，人类首先会制造出前体抗体，随后这些抗体会通过突变和自然选择来成熟，最终随着时间慢慢变成具有保护性的抗体。

　　研究者Frederick Alt博士表示，这是一项涉及多个中间抗体的长期过程，该过程对于研究者设计HIV疫苗来保护未感染的个体非常关键。目前仅有一小部分患者能够产生广谱中和性抗体，而且一旦产生抗体，病毒就会整合患者T细胞中的基因组。因此研究人员就提出了这样一个问题，即HIV感染个体机体中的广谱中和性抗体是如何自然产生的？以及我们如何利用该过程来开发特殊有效的疫苗？为了促进这项研究的进行，研究人员想设计一种人源化的具有高度生理学特性的小鼠模型，这样或许就能帮助研究者来快速检测新型的疫苗策略了。

　　构建多样化的免疫组库

　　研究者们开始研究人类抗体的基本组分对HIV的反应，抗体基因能够通过名为V、D、J片段的结构部件来进行组装，通过多种V-D-J组合方式，机体的B淋巴细胞就能够产生大量不同抗体来识别外来入侵者，当B细胞识别病原体后，其通常会以连续的步骤来突变V-D-J序列，从而使得子代B细胞产生足够强大的抗体。

　　此前研究中，研究者阐明了抵御HIV的广谱中和性抗体的结构，同时他们认为V-D-J组合能够产生抗体前体，随后研究者将相应的DNA插入到了小鼠的胚胎干细胞中。利用研究者Alt实验室此前工作开发的方法，随后他们利用修饰后的胚胎干细胞，通过将人类广谱中和性抗体V的前体同多种D或J片段进行组合，来快速制造出小鼠，而这些小鼠机体的B细胞中能够组装高度多样化的HIV抗体前体。

　　一项自我循环的过程

　　文章中研究者使Alt实验室开发的小鼠连续暴露于一系列特殊设计的HIV抗原，当小鼠开始制造未成熟的“祖辈”抗体时，连续的接种免疫就能够促进小鼠机体的B细胞产生足够量的多样化有效的人源化抗体，而这些抗体最终则能够中和某些HIV病毒毒株。

　　研究者Alt说道，我们并不是通过小鼠交配产生的后代来制造研究模型，这种方法能够帮助我们快速剔除并且替换细胞中的基因元件来产生B细胞的改变，因此我们就能够利用中间抗体基因对小鼠模型进行快速重编程，并且将其暴露于新型抗原中，随着研究的深入我们希望该过程能够帮助我们产生新一代广谱中和性的HIV抗体。

　　随着研究中工程化抗原的使用，研究人员就能观察到抗体获得性的突变，研究者指出，将B细胞移动到一个方向并且阐明其工作机制，并且揭示如何适应新的小鼠模型和免疫原最终到达广谱中和性抗体产生的阶段对于开发新型疫苗非常关键。未来还有很长一段路要走，但研究者认为，这种新技术能够帮助我们开发有效的HIV疫苗，当然还能够帮助我们开发具有高度特异性的治疗性抗体。