Nat Commun：基于纳米颗粒的组合免疫疗法对致命性癌症发起三重打击

　　2016年09月17日讯 在过去几年，调动人体免疫系统抵抗疾病的癌症疗法已让人们产生大量兴趣。一种被称作检查点阻断的免疫疗法特别是有希望的。不过，尽管检查点阻断已取得一些显著的成功，但是这种疗法对一些最为致命的肿瘤几乎没有什么效果。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员开发出一种独创性的方法来促进检查点阻断发挥出更为强大的作用。这种疗法为有效地治疗结肠癌和肺癌等难治的转移性癌症提供希望。相关研究结果于2016年8月17日在线发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Core-shell nanoscale coordination polymers combine chemotherapy and photodynamic therapy to potentiate checkpoint blockade cancer immunotherapy”。

　　论文通信作者、芝加哥大学化学教授Wenbin Lin说，“在癌症领域开展研究的每个人正在试图找出增强检查点阻断免疫疗法疗效的方法。在这项研究中，我们能够做到这一点。”

　　这种方法需要包含光敏感性试剂的免疫激活性纳米颗粒和标准化疗药物之间发生复杂的相互作用：这两者一起发挥作用来增强检查点阻断的疗效。

　　增强免疫反应

　　检查点阻断疗法通过干扰癌症关闭人体免疫反应的能力来发挥作用。当癌细胞首先产生时，人体能够将它们识别为外源性的，从而触发T细胞攻击和消灭它们。但是当恶性肿瘤细胞增殖和形成肿瘤时，它们释放抑制免疫系统的生化信号，因而T细胞不再正确地发挥功能。

　　检查点阻断疗法阻止这些信号，使得T细胞再次将癌细胞视作为入侵者，从而允许免疫系统发挥它的作用。Lin说，问题在于如果肿瘤已经生长多年，在它的内部不再存在任何T细胞，那么这种疗法会失败。

　　他说，“因此，我们正在尝试做的事情是找出招募T细胞到肿瘤中的方法。如果有方法让T细胞识别癌细胞，那么T细胞将能够去那里，杀死这些癌细胞。”

　　Lin和和作者们发明的这种疗法是包含在纳米颗粒中的药物混合物。这些纳米颗粒是由锌和一种广泛用来抵抗晚期转移性结肠癌的被称作奥沙利铂的药物自我组装形成的。一种被称作焦脂质（pyrolipid）的光敏试剂形成纳米颗粒的外层。当光照射这种焦脂质外层时，它产生能够杀死癌症的分子。它也激活能够识别癌细胞的T细胞，因此这些纳米颗粒能够发起三重拳击。

　　当一起使用时，这些纳米颗粒与一种检查点阻断试剂消灭小鼠体内的肿瘤，即便这些肿瘤已被广泛地分隔开，而且其中的一种肿瘤之前并未接受治疗。研究人员将一种检查点阻断试剂注射到含有在体内不同地方生长的两种肿瘤的小鼠腹部中，然后将这些纳米颗粒注射到它们的尾静脉中。他们用光线照射这两种肿瘤中的第一种来激活焦脂质，而第二种肿瘤并未接受光线照射。

　　接受光线照射的第一种肿瘤正如期待中的那样消失了。但是，引人注目的是，未加以光线照射的第二种肿瘤也消失了。Lin说，未接受光线照射意味着在第二种肿瘤中没有T细胞被激活，“因此我们应当并不期待它会消失。但是我们认为这种组合能够激活免疫系统产生将识别第二种肿瘤中的癌细胞的T细胞。它们随后在体内四处走动，杀死并未接受光线照射的距离较远的身体部位中的癌细胞。”

　　移动中的T细胞

　　这种在一个地方激活T细胞并让它们到达位于体内其他地方的患病位点的能力可能是治疗癌症的一种强大工具。大多数死于癌症的人并不是死于他们的原发性肿瘤；他们死于转移性肿瘤。当病人接受外科手术摘除时，外科医生并不知道在体内的其他地方是否存在其他的更小的病灶。

　　Lin说，“人们不能够治疗它们是因为人们并不知道在何处寻找它们。如果人们激活免疫细胞，那么它们能够选择性地攻击癌细胞。因此，人们有更好的机会清除遍布全身的这些小的转移性肿瘤。”

　　Lin和同事们已创办了一家公司来开发这种新的疗法，并且已筹集了初始的资金用于临床试验。