最新Nature：清华大学和同济大学各发文解析表观遗传

　　2016年09月18日讯 表观遗传学研究目前越来越受到重视，Nature杂志发表了两项国内表观遗传新成果，分别由清华大学生命中心颉伟研究组和清华大学医学院那洁研究组，以及同济大学生命科学与技术学院高绍荣研究组完成。

　　清华大学的研究组首次报道了哺乳动物组蛋白修饰从如何从亲代传递到子代的，以及早期胚胎发育中组蛋白修饰遗传和重编程的模式和分子机制。

　　组蛋白修饰是表观遗传信息的重要载体和生命活动的重要调控因子。然而，由于实验手段的限制，组蛋白修饰是否能够从亲代传递到子代，以及如何传递是表观遗传学领域长久以来悬而未决的问题。

　　清华大学颉伟组通过优化传统染色质免疫共沉淀（ChIP）技术，结合新型的建库技术（TELP），开发出了一套适用于极低细胞量的染色质免疫共沉淀--建库技术（STAR ChIP-seq），并成功将其应用在小鼠早期胚胎中组蛋白修饰研究，揭示了组蛋白修饰在受精前后遗传和重编程的模式和分子调控机制。

　　研究人员主要报道了STAR ChIP-seq技术的开发以及利用STAR ChIP-seq研究组蛋白修饰H3K4me3从亲代到子代的遗传模式。研究者发现，在受精卵中，父本基因组上已经很难检测到明显的H3K4me3富集信号，提示精子来源的绝大部分H3K4me3可能已被擦除。在两细胞晚期阶段合子基因组激活之后，父本基因组重新建立了新的H3K4me3信号。与之相对的是，卵子中的H3K4me3在受精后被暂时保留了下来并一直持续到合子基因组激活之前。

　　令人惊奇的是，研究人员意外发现在成熟的卵细胞中H3K4me3展现出了一种完全不同于以往任何一种细胞中的富集模式（non-canonical H3K4me3, or ncH3K4me3）。ncH3K4me3以一种broad的形式出现，除了启动子区域还出现在大量的非启动子区包括基因间区（intergenic region） 。与经典H3K4me3不同，ncH3K4me3富集在CpG含量较低区域。在卵细胞中，ncH3K4me3特异性地占据了DNA甲基化偏低的区域。在二细胞晚期合子基因组激活之后，ncH3K4me3 被迅速擦除，并且这种擦除是主动的而不依赖于细胞分裂的被动稀释。

　　与此同时，胚胎重新建立了经典的H3K4me3信号。最后，由于ncH3K4me3正好出现在基因组沉默的发育时期，研究人员进一步探索了ncH3K4me3对基因组沉默的可能调控功能。通过在卵子中过表达H3K4me3的去甲基化酶KDM5B来去除H3K4me3，研究人员发现与基因激活相关的经典H3K4me3相反，ncH3K4me3可能对卵子的基因组沉默是必需的。

　　另外一项研究中，同济大学的高绍荣研究团队采用最新研究技术，从全基因组水平上揭示了哺乳动物植入前胚胎发育过程中的组蛋白H3K4me3和HK27me3修饰建立过程，并发现宽的（broad）H3K4me3修饰在植入前胚胎发育过程中对基因表达发挥重要调控作用。

　　研究人员利用并改进了最新发表的适用于低起始量细胞的新型技术。采用该技术利用极少量的细胞检测了小鼠植入前胚胎发育各个时期的组蛋白H3K4me3和H3K27me3修饰变化情况，这两个修饰分别对应基因的表达和沉默，这是目前已知的第一次系统地对哺乳动物植入前胚胎的组蛋白修饰进行全基因组水平上的检测。

　　他们通过分析发现这两组组蛋白修饰的建立规律明显不同：H3K4me3修饰的建立更迅速，而H3K27me3修饰的建立比较缓慢，并且两者倾向建立的启动子区域不同。重要的是，在早期胚胎发育过程中，宽的H3K4me3修饰作为一种可调节的表观遗传修饰精确调控了各个时期基因的表达，并且可能在更多的生理过程中发挥重要作用。

　　该研究第一次建立起了哺乳动物植入前胚胎发育过程中的组蛋白H3K4me3和H3K27me3修饰图谱，并发现了植入前胚胎发育特殊的表观遗传调控机制。将来在辅助生殖技术的运用中，在胚胎植入前，就可先筛查优劣，并有可能优化胚胎质量，从而提高辅助生殖胚胎植入后的成功率，造福更多渴望新生命的不孕家庭。

　　此外，清华大学的颉伟和那洁研究组同期还在Cell子刊Molecular Cell杂志上发表文章，研究了另外一种重要的组蛋白修饰H3K27me3。研究人员发现与H3K4me3类似，精子上的H3K27me3受精后被全基因组范围内擦除。令人惊讶的是，卵子中的H3K27me3则是有选择性的被保留在了受精卵中。其中，在发育相关基因的启动子区域的H3K27me3被特意擦除，而非启动子区的H3K27me3则被保留了下来。这些发育相关基因的启动子区直到植入后胚胎中才重新建立H3K27me3，成为经典模式。这些研究表明启动子区的H3K27me3作为一种表观遗传记忆分子在受精后被从父母双方基因组上擦除，并一直到晚期（植入后胚胎）才开始重新建立表观遗传标记。这些结果呈现出一种与H3K4me3不完全相同的遗传和重编程模式。