对人抗体进行训练以便抵抗HIV感染

　　2016年10月14日讯 在HIV感染期间，这种病毒发生突变如此之快以至于免疫系统不能抵抗，但是一些人即便在感染两年后仍然产生能够识别这种病毒的抗体。

　　为了开发一种HIV疫苗，在四项发表在Cell期刊和Immunity期刊上的研究中，研究人员描述了一种多步骤方法在转基因小鼠体内“训练”免疫系统产生这些抗体。

　　这些被称作广泛中和抗体（bnAbs）的抗体能够识别这种病毒的很多不同毒株。美国洛克菲勒大学分子免疫学家Michel Nussenzweig说，“它们并不仅仅捕获它们遇到的这种病毒的第一种或第二种变异体。它们获得捕获它们之前看到的所有发生突变的HIV病毒变异体的能力。”

　　当自然产生时，这些抗体并不足以强有力地治愈这种全身性感染，但是经一种疫苗诱导后，它们能够足够强地阻止这种感染。作为一种概念测试，通过利用经过基因改造模拟人免疫系统的小鼠开展研究，Nussenzweig团队开发出一种方法来训练免疫系统和产生一类被称作PGT121的与多种HIV毒株发生反应的抗体。

　　人免疫系统含有许多种不同的抗体前体（antibody precursor），但是仅有一些抗体前体能够产生PGT121抗体，因此研究人员首先不得不在基因上分析这些抗体以便确定它们的幼稚状态（naive state）可能是什么样子。随后，在美国斯克里普斯研究所免疫学家William Schief领导下，他们从HIV作为开始研究的起点进行逆向研究，构建出一系列病毒蛋白结构，从而能够教导这些抗体识别多种天然的HIV毒株。

　　Schief说，“这些抗体前体，或者我们作为它们的前体进行评估的分子，本身似乎没有可检测到的针对这种病毒的亲和力。我们需要将HIV转化为启动这一过程的某种稳定的东西。”对这些病毒蛋白结构的构建在一篇发表在Immunity期刊上的研究中得到突出强调。在这个设计过程结束时，研究人员拥有一系列修饰的免疫原作为指导这些抗体产生的垫脚石。

　　Nussenzweig团队进一步利用转基因小鼠测试了这种迭代训练过程。这些经过基因修饰的小鼠并不产生在小鼠免疫系统正常条件下发现的抗体谱，而是仅仅制造能够产生PGT121抗体的人抗体前体。研究人员利用Schief开发出的能够结合到PGT121抗体前体上的首个合成免疫原开始研究，随后对小鼠血清进行测试以便观察是否有任何抗体也对这一系列免疫原中的下一个免疫原作出反应，从而逐步地接近于天然的HIV。

　　这一过程确实有效：研究人员成功地在小鼠体内获得成熟的类似于在HIV感染者中发现的广泛中和抗体。然而，Schief和Nussenzweig强调他们的研究提供一种概念框架来开发HIV疫苗，但不是疫苗本身。Nussenzweig说，“我们是在一种非常人为的模式小鼠体内开展研究的。在正常的小鼠---或者正常人---体内，免疫系统具有巨大的抗体库，我们正在寻找的抗体前体仅是其中的一小部分。如果我们把相同的初始免疫原导入一种野生型的动物体内，那么有足够的免疫原发现合适的抗体前体就会让这整件事情开始是非常不可能的。”

　　但是，Schief说，“你不得不从某个地方开始。这是一个很大的飞跃：我们已证实通过疫苗接种引导来自人生殖细胞的抗体成熟从而产生广泛中和抗体是可能的。”

　　如今，随着建立的HIV疫苗开发策略在手，下一步就是开发对实际上存在于人体内的抗体前体具有高亲和力的免疫原。这将允许疫苗在一个多样化的自然环境中寻找和训练人免疫系统的合适部分。

　　用于快速测试HIV疫苗的模式小鼠

　　在一项相关的发表在Cell期刊上的研究中，来自美国波士顿儿童医院和国家过敏症与传染病研究所（NIAID）的研究人员发现如何快速地产生人源化模式小鼠来测试新的HIV疫苗接种策略。在他们的模式小鼠体内，B细胞组装一系列高度多样化的HIV抗体前体，这些抗体前体经教导后产生能够产生中和一些HIV毒株的人源化抗体。

　　论文共同通信作者、波士顿儿童医院细胞与分子医学项目主任Fred Alt说，“我们的方法并不是通过一代又一代的小鼠培育来获得模式小鼠，这就允许我们快速地剔除和替换基因组元件从而导致B细胞发生变化。因此，我们能够利用经首次成功的抗原免疫后筛选的中间抗体基因快速地对这种模式小鼠进行重编程，并且让它们接触新的抗原。我们希望它将是非常有用的。”

　　论文共同通信作者、NIAID疫苗研究中心主任John Mascola补充道，“我们需要进一步理解如何引起最佳的抗体亲和成熟以便进化出有效中和病毒的抗体反应。但是这些问题能够部分上在我们的人源化模式小鼠中得到解决，从而有助为I期人体研究选择疫苗抗原和免疫策略。”