中国科学家发现肠癌精准治疗潜在新靶点

　　结直肠癌是世界上第三大恶性肿瘤，是全球最常见的恶性肿瘤之一，其在男性肿瘤新发病率中居第三位，仅次于肺癌和前列腺癌；在女性中居第二位，仅次于乳腺癌。

　　2013年8月30日，棋圣聂卫平因患直肠癌缺席了第9届中国围棋棋王争霸赛；两年后，风靡全球的动画片《辛普森一家》的主创人萨姆·西蒙因患结肠癌去世，年仅59岁。

　　在中国，多数病人一旦确诊肠癌便已是中晚期，治疗效果大打折扣。

　　日前，中山大学的汪建平教授团队与美国德州大学MD安德森癌症中心李孟鸿教授共同合作的研究，在国际肿瘤学方面的顶尖杂志《Cancer Cell》上正式发表，此研究发现了新的肠癌生物标记物和潜在精准治疗新靶点，为肠癌可能的治疗方式提供了新的方向。

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　　有趣的CSN6

　　CSN6能调控人体某种抑癌基因的泛素化降解，使它逐渐被“消灭”，从而起不到抑制癌症的作用

　　数据显示，中国新发结直肠癌（CRC）病例占全球18.6%，位列全球第四；病死率约55%，位列全球第五位。

　　为何病死率如此之高？

　　“在西方发达国家，推荐50岁以上人群每5年做一次肠镜常规筛查，早诊早治效果好，但国内大多数人没有这个意识，一旦发现多数为进展期或晚期。”中山六院结直肠盆底疾病研究重点实验室副研究员方乐堃说，在中山六院接诊的肠癌病人中，60%到70%的人一经诊断已是进展期，20%是晚期。

　　“一般情况下，晚期结直肠癌患者术后的治愈率为20%，而早期的患者术后治愈率则高达90%或以上。可见，早发现早治疗的重要性。”正因如此，方乐堃等研究者一直关注，能否发现及早发现结直肠癌的标记物。

　　从2007年起，中山六院就建立了组织库开始收集肠癌患者的手术标本，并设立了随访办对患者进行定期随访。在诊疗和随访过程中，一个现象引起了方乐堃等人的注意。目前针对肠癌基本是采取标准治疗的方式，即患者在手术后，再做几个周期的化疗。病情一样的肠癌患者，有些患者预后良好，有些患者容易出现复发。

　　这是为什么？他们希望找到答案。

　　研究小组随机选取了20多位手术后定期随访的患者，其中不少患者一直情况很好，其中7位患者在手术后的三年内复发。针对这20多例病例，研究团队利用高通量筛选的方式，筛选出表达差异最明显的20个基因。

　　“我们用不同方法做了两组验证试验，第一是定量检测对比30多组正常和肠癌患者的样本，另一种是染色对比80多例患者中的正常粘膜的基因和肠癌组织的基因表达。我们发现，在这些基因中，肠癌复发者CSN6蛋白的表达比无复发的人高接近一倍。另外分析生物信息学数据发现，CSN6随着肿瘤恶性程度的增高，在肿瘤中的表达量也越来越高。”

　　这让方乐堃很惊喜。仔细查阅了CSN6的相关资料后，他还发现CSN6“非常有趣，很有研究前景”。

　　这要从德州大学MD安德森癌症中心李孟鸿教授在2011年的一篇论文说起。李孟鸿是方乐堃在美国做研究时的导师，他在《J Clin Invest》发表文章，发现CSN6可能通过降解P53（一种抑癌基因）而引起乳腺癌细胞的增殖生长。CSN6很可能是精准治疗乳腺癌的一个新靶点。

　　李孟鸿的研究还有一个重要发现——CSN6能调控人体某种抑癌基因的泛素化降解，使它逐渐被“消灭”，从而起不到抑制癌症的作用。

　　“自2004年，泛素化降解过程被阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科、欧文·罗斯因发现，并获得了诺贝尔化学奖。所谓泛素化，指的是泛素（一类低分子量的蛋白质）分子在一系列特殊的酶作用下，可将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，并对靶蛋白进行特异性修饰的过程。蛋白质降解是泛素化的一个重要过程。”方乐堃打了个比方，泛素化是指给一个物品贴标签，贴了说明它折旧了，可以报废扔进垃圾桶了，“标志谁，就能调控谁”。

　　由此类推，CSN6可否调控其他癌基因泛素化降解呢，如肠癌基因？方乐堃等展开了进一步研究。

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　　神奇的链条

　　癌基因链条集群是一张复杂的网，中国研究者发现了CSN6的上游链条和下游链条，它们影响着癌症发生

　　要深入研究CSN6，就不得不提到“信号通路”。大量研究证实，癌症发生，与一些信号通路被激活息息相关。

　　可是，癌基因链条集群是一张复杂的网，光是连着CSN6的链条都可能有无数。研究如何突破？

　　“简直就是大海捞针。但要进一步了解CSN6和肠癌的关系，我们必须把其中一个链条，也就是CSN6的上游和下游揪出来！”循着这一思路，利用生物信息学的数据分析，一层层剥茧抽丝，方乐堃终于发现了CSN6的一条上游链条和一条下游链条。

　　上游链条是“EGFR-RAS-ERK链条”，在此简称为“E链条”。“如今被证实有用的治疗结直肠癌的药物西妥昔单抗是作用于EGFR基因的，然而部分病人却出现了耐药的情况，原因就是RAS发生了突变，激活了它的下家ERK癌基因，导致CSN6过度表达，引起一系列下游链条的连锁反应，最终导致癌症发生。”

　　E链条连接着CSN6，方乐堃大胆假设，能否将CSN6作为靶标？这样即使RAS突变，但被CSN6“稳住”，那么它以下链条的连锁反应便得到了控制。

　　问题来了：CSN6的下游是什么？

　　经过深入研究，研究团队发现，CSN6的下游是“β-TRCP-β-catenin链条”（简称β链条），CSN6作为主推手，可调节β-TRCP这个抑癌基因，加速它的泛素化降解，从而功能消失，让它不能对后面的癌基因β-catenin起抑制作用，让β-catenin的表达升高，从而促进肠癌的发展。

　　简言之，方乐堃等研究者证实：CSN6过度表达，癌基因β-catenin便过度表达，癌症便发生了。

　　学术界认为，这项研究首次指出受ERK信号影响，CSN6能调节β-TRCP的泛素化降解，同时也进一步明确了结直肠癌中β-catenin的调控机制。从“细胞-动物-临床”多层次阐明了CSN6在结直肠癌发生发展中的重要机制，也将为下一步深入探讨CSN6的作用机制和针对CSN6研制靶向药物提供了良好的基础。

　　8月10日，经过4年努力，这一研究成果在国际肿瘤学方面的顶尖杂志《Cancer Cell》上正式发表，“85后”方乐堃博士和卢蔚斯博士是共同第一作者，中山大学附属第六医院是第一作者单位和通讯作者单位。2015年8月18日这项研究被《Science》杂志的子刊《Science Signaling》撰文评述并选为编辑重点推荐文章。

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　　将CSN6当靶标

　　CSN6处于目前肠癌靶向治疗靶点的下游，如果可以“击中”它，将可能增强靶向药物的治疗效果

　　过去，对肿瘤的治疗大多采取手术、放疗、化疗等方式。化疗，采用的是细胞毒性药物，它将杀死快速生长的肿瘤细胞，但这同时也杀死我们体内正常的细胞，导致了脱发、贫血、免疫力低下等化疗副作用。

　　能否精准打击？分子靶向药物就是这样一种药物。通过定位追踪器锁定某一个基因用药，指哪打哪。

　　“此前已有针对EGFR的靶向药物，但是如果RAS突变就不管用了。近年来，不断有研究表明，CSN6在乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、甲状腺癌等多种恶性肿瘤中呈高表达且影响肿瘤的发生及发展。如果能瞄准CSN6，让它下游的β链条无法被激活，癌症就不会发生。”方乐堃说，这是未来药物开发的研究方向，“不过靶向药物开发是很漫长的过程，有很长的路要走”。

　　如今，精准治疗已成为肿瘤治疗的一个大方向。方乐堃说，若能针对患者个人基因、蛋白、信号转导和癌症细胞突变做精密探测，将有助于了解患者病情进展，提示患者预后，从而制定个性化的诊疗方案，提出最有可能成功的治疗建议，提高诊治效果。

　　“我们还希望，继续在这个谜一样的肿瘤基因网络中找到别的链条，进一步深化认识，也很可能在别的通路上受到启发。”方乐堃说。

　　■小知识

　　城市肠癌

　　发病率较农村高

　　临床上肠癌多发于40岁以上人群，但近年来有年轻化趋势。25%与遗传有关，而75%是后天形成，饮食不当和缺乏锻炼等，都是其诱因。随着现代人生活质量的提高，经常食用“三高一低”，即高热量、高脂肪、高蛋白、低纤维素的食品，经常抽烟饮酒等，都会大大增加患结直肠癌的风险，城市人群的发病率明显高于农村。

　　广州市疾病预防控制中心编辑成册的《2013-2014广州市肿瘤登记年报》显示，广州结直肠癌的粗发病率为36.81/10万，每年广州市户籍居民中有约2700人新诊断为肠癌，平均每天有7.5人，肠癌现已成为广州第二大癌症。

　　广州人在饮食上虽喜清淡，但由于生活水平较高，吃得“精细”，摄入不少“三高”食品，便在无形中增加了肠胃负担，降低了肠胃的蠕动速度。食物分解慢，滞留肠道时间长，从而导致排便困难，毒素在体内积累，给肠癌的发生埋下了伏笔。此外，都市生活中，人们活动量普遍不足，每五个广州人中，就有一个“肥佬”，久坐办公室、缺乏锻炼，也是这一地区肠癌高发的重要因素。

　　专家表示，由于肠癌的早期症状和痔疮等很多其他常见肠道疾病非常相似，80%患者在发现时已是中晚期。因此，若在日常生活中，发现有便血、肛门疼痛、肛门肿物脱出以及长期腹泻等症状，一定要及早就医，必要时做肠镜检查。

　　如何有效预防肠癌？首先要保持良好的饮食生活习惯，多吃果蔬和低脂、粗纤维食品，养成良好的排便习惯；增加锻炼，控制体重，保证每周至少三次30分钟以上有氧运动。此外，应定期体检，主动筛查，及早发现及早治疗。