免疫治疗成功率几何？

　　由于单克隆抗体阻断免疫检查点大获成功，肿瘤免疫疗法一时炙手可热。对于部分癌症患者而言，伊匹单抗等单克隆抗体能解除癌症引起的免疫抑制，诱导持续的治疗响应。然而，由于只有部分患者对免疫检查点抑制有响应，因此寻找可靠的、预测哪些个体对于这类治疗有响应的生物标志十分必要。Van Allen等人发表了110位黑色素瘤病人在接受伊匹单抗治疗前的基因分析结果。这项研究不仅证实了小规模试验中黑色素瘤免疫治疗的有效性，还驳斥了对这种疗法起响应的患者拥有共同的肿瘤抗原的看法。

　　在“癌症免疫编辑”中，肿瘤细胞可能会进化出微弱的、引起免疫响应的抗原，或是形成免疫抑制的微环境。由于后者可能是慢性却无效的T细胞激活的结果，这两个特征是相互联系的。抑制免疫的免疫检查点蛋白，如CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen–4）及PD-1（programmed cell death–1）的表达，能削弱T细胞效应机制。类似的机制作用下，T细胞中的抑制性信号通路被激活。事实上，单克隆抗体阻断T细胞的CTLA-4促进了T细胞的肿瘤杀伤能力。尽管免疫检查点抑制治疗大获成功，但还有很多患者由于不明原因，对这种治疗并不起响应。目前认为，可能的原因是肿瘤细胞的抗原性减弱。肿瘤抗原可能是异常表达的正常蛋白，也可能是异常蛋白的肿瘤特异性表达。有学者认为，癌症的体细胞突变能引起独特的肿瘤特异性突变抗原（新抗原），这个概念需要进一步的实验证实。新一代测序和表位预测算法识别了小鼠肿瘤中、作为T细胞的肿瘤识别标志的新抗原。临床研究显示，黑色素瘤患者体内，早已存在的T细胞能够识别新抗原。这可能是免疫细胞过继转移疗法成功的主要原因。小鼠模型证明了通过检查点抑制治疗激活的T细胞能识别新抗原，包含这些新抗原的合成多肽是非常有效的CTLA-4和PD-1单克隆抗体疫苗。之后的研究提示，高突变负荷的患者表达新抗原的概率越高，对免疫检查点抑制治疗起响应的概率更高。的确，在黑色素瘤患者中，突变的数目和新抗原的数目与病人对于伊匹抗体的响应是有联系的。进一步的研究表明，在非小细胞肺癌和直肠癌患者中，突变负荷、新抗原和PD-1单克隆抗体疗法响应之前也存在这种联系。

　　Van Allen等人发现，肿瘤携带的非同义突变的数目与伊匹抗体免疫治疗疗效存在关联。随后他们把突变数据导入到算法中，寻找潜在的能引起T细胞激活的抗原数目和疗效之间的关系。尽管这两者之间存在关联，但并没有统计意义；事实上，突变负荷与疗效的关联更密切（突变负荷和疗效之间的关联P为0.0076，而抗原数目与疗效之间关联的P值仅为0.027）。Van Allen等人对此有一种有趣的解释：由错义突变编码的抗原也是新抗原（例如，插入、缺失，形成新的融合蛋白或翻译后修饰）。另一项研究也显示，新抗原和检查点阻断治疗疗效之间的关联与I类和II类主要组织相容性复体（major histocompatibility complex，MHC）有关。

　　Van Allen等人进一步分析了多种肿瘤中的基因表达，证实了转录因子PD-L2和一种细胞溶解基因表达的增加与新抗原负荷、免疫治疗响应之间存在关联。有意思的是，CTLA-4和PC-L2都有可能在渗透肿瘤的免疫细胞中表达，CTLA-4的表达之前被认为是疗效的指标。由于肿瘤微环境中的炎症与疗效有关，这些研究可能反映了已存在的T细胞的响应。即使突变数目和新抗原数目与疗效之间有关联，科学家们更需要关注的是能反映肿瘤免疫环境的生物标志。渗透肿瘤的免疫细胞中PD-L1的表达水平就可能作为PD-L1单克隆抗体治疗中的生物标志。其它因素，例如肿瘤内，T细胞抗原特异性密度增加，种类减少也具有一定的预测意义。这一点在接受PD-1单克隆抗体治疗的黑色素瘤病人中已得到验证。

　　Van Allen等人也研究了是否存在某一类型或具有某一特征的新抗原能作为预测免疫治疗疗效的指标。几乎所有的新抗原都是个体特异性的，很有可能代表的是那些不直接引起肿瘤发生的“乘客”突变。检测新抗原并没有发现具有某种特征的抗原能引起响应。

　　值得一提的是，Van Allen等人并不认为那些免疫治疗疗效较好的患者拥有具有共同的四肽结构的抗原。他们梳理了数据库，发现具有这一结构的新抗原与疗效之间并没有明显关联。因此他们对以这一四肽结构作为预测疗效的指标提出了质疑，这和广泛接受的抗原呈递和T细胞识别理论不符。到底这一结构能否作为预测疗效的指标需要进一步的实验证实。