2015年免疫疗法领域突破性研究TOP10

　　癌症领域研究里，在过去的几十年，人为提高机体对抗肿瘤的免疫反应成为癌症治疗中最令人振奋的突破。最近在纽约最近的一次科学会议上，排得满满的议程表明，在宣告人类对抗癌症的战争终获胜利前，还有很多问题需要解决。例如：什么是推动免疫系统运转的最佳方法？免疫治疗对各种癌症患者都起作用还是只能针对少数幸运者？有没有一种方法能让免疫疗法变得更安全且费用更低廉？

　　在9月16至19日召开的第一届国际肿瘤免疫治疗大会上，许多场报告座无虚席，很多听众只能站着。一位接一位的发言者登场发言，他们在报告开始时，总是要披露自己的研究与商业公司的财务联系，这些公司种类繁多，从制药巨头到研究者自己开办的创业公司。观众则主要是科学家和医生。但在1400位参与者中，除了少数记者外，还有大量行业调查员以及金融界人士，他们在设法搜集下一个大的投资机会或者可能的合作项目。

　　那么在即将过去的2015年里免疫疗法领域又有哪些创新突破性研究呢？本文中小编就盘点了2015年免疫疗法领域的重磅级研究TOP10。

　　【1】Nature：肿瘤免疫治疗新靶点：Wnt/beta-catenin

　　5月11日，来自芝加哥大学的研究人员将他们的最新研究成果在线发表在了Nature 杂志上。他们发现，黑色素瘤细胞可以通过产生大量的beta-catenin，从而将它们自己与免疫系统的抗癌前线武器——T细胞屏蔽。他们还发现了，beta-catenin是如何阻止T细胞浸润到肿瘤细胞，从而减弱免疫治疗效果的。最后，研究人员们提出建议，该如何绕开这个障碍。

　　黑色素瘤的治疗在研发出了免疫疗法之后，有了革命性的改观。这些治疗策略包括阻断激活T细胞上的免疫抑制受体，例如，利用抗CTLA-4，PD-1和PD-L1的单 抗。然而，仅仅一部分的患者对这些治疗有效，他们常常是在治疗前，已经存在有T细胞的抗肿瘤反应，因为在肿瘤的微环境中可以检测到CD8T细胞的浸润。而没有T细胞浸润的黑色素瘤患者，常常是对免疫疗法抵抗耐药的。

　　【2】NEJM：免疫治疗重要里程碑——nivolumab

　　在一项头对头临床研究中，研究人员将标准化疗方法与免疫治疗药物nivolumab进行了比较，结果发现患有鳞状非小细胞肺癌的病人在接受nivolumab治疗后，其平均寿命比进行标准化疗方法治疗的病人长3.2个月。这项研究发表在著名临床医学期刊New England Journal of Medicine上。

　　近日，该项研究的研究人员在美国临床肿瘤学年会上指出，在研究进行到一年的时候，接受nivolumab治疗的病人其生存率已经接近接受化疗治疗患者的两倍。这项研究表明应用免疫治疗方法进行肺癌治疗是一个非常具有前景的方法，免疫治疗方法的出现是抗癌历史上的一个里程碑式事件。

　　研究人员强调说，应用这种新的免疫治疗方法提高的病人中位生存时间相对较短，可能会误导一些人对该药物全面作用效果的判断，他们认为一年或两年的病人生存数据可能会提供更多关于该药物在提高病人生存率方面有效性的信息。

　　【3】Nat Med：中科院科学家在肿瘤靶向抗体免疫治疗领域取得新进展

　　随着人类在免疫系统和肿瘤发生机制上认识的深入，肿瘤免疫疗法已经日益成为人类对抗肿瘤的有力武器。其中，肿瘤靶向单克隆抗体是肿瘤免疫治疗领域的重要手段之一。目前研究已经发现，阻断性抗CD47单克隆抗体在肿瘤治疗方面有着非常良好的效果，但是这一过程的作用机制仍是一个谜。前期研究发现基于免疫缺陷小鼠的人源肿瘤异种移植模型表明阻断性抗CD47抗体是通过巨噬细胞发挥作用。然而由于适应性免疫系统在该模型中的缺失，适应性免疫应答特别是T细胞免疫应答的作用完全不清楚。全面探索阻断性抗CD47单克隆抗体在免疫健全机体内的作用效果和机制将对临床实验具有重要的指导意义。

　　为了解释这一问题，中科院生物物理所傅阳心课题组与芝加哥大学的研究人员共同进行了深入研究，并在权威杂志Nature Medicine上发表了题为“CD47 blockade triggers T cell-mediated destruction of immunogenic tumors”的文章，报道了T细胞免疫应答对于阻断性抗小鼠CD47单克隆抗体抗肿瘤效果的至关重要的地位。

　　【4】Cell：阿司匹林为肿瘤免疫治疗添动力

　　根据一项发表在著名国际学术期刊cell上的最新研究，在进行肿瘤免疫治疗的同时服用阿司匹林可以大大提高治疗效果。

　　来自英国弗朗西斯克里克研究所的研究人员们通过研究证明皮肤癌，乳腺癌和大肠癌细胞经常会产生大量前列腺素E2（PGE2），这种分子能够减弱免疫系统对病变细胞的正常应答，帮助癌细胞进行隐藏，这一过程使得肿瘤能够快速生长，也部分解释了为什么一些免疫治疗方法不能达到预期效果。

　　阿司匹林是COX抑制剂的一种，这种药物能够抑制PGE2的合成达到重新唤醒免疫系统的效果。因此与单独使用免疫疗法相比，将免疫治疗方法与阿司匹林或其他COX抑制剂联合使用能够大大减缓小鼠体内大肠癌或黑色素瘤的生长。

　　【5】Nature：新研究找到增强癌症免疫治疗的新策略

　　许多研究已经证明免疫疗法在对一些癌症病人的治疗过程中非常成功，但尽管有这些成功案例的存在，我们仍然注意到大部分病人并不会对这种治疗方法产生应答。

　　最近，由美国密歇根大学的科学家们领导的一项研究揭示了对免疫治疗药物产生抵抗的肿瘤其内部所发生的分子变化。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature上。

　　一些研究已经表明含有大量促炎症T细胞的肿瘤对基于PD-L1和PD-1抑制剂的免疫疗法应答情况更好。而炎症水平较低或T细胞数目较少的肿瘤对上述免疫疗法的应答情况相对较差。但在肿瘤内部的微环境中T细胞究竟如何得到调控一直不被人所知。

　　【6】Science：新研究为癌症免疫治疗开辟新道路

　　近日，来自美国丹娜法伯癌症研究所的科学家们在著名国际学术期刊science上发表了一项最新研究进展，他们将肿瘤在免疫系统中最好的"朋友"变成了它们最大的"敌人"。这一发现将对癌症免疫治疗方法提供重要启示。

　　文章作者Harvey Cantor说道："我们的研究结果为基于免疫系统的癌症治疗方法提供了新的策略，通过靶向细胞内限制免疫细胞对癌细胞产生应答的信号途径，我们就可以将其变为癌细胞杀手。而如何开发触发这一变化的抗体和小分子药物是我们仍然面临的挑战。"

　　当机体处于感染或炎症状态时，效应T细胞会发生快速改变，它们会将自己武装起来并且分成不同群组靶向特定的疾病细胞。调节性T细胞是机体内另外一种免疫细胞，它们能够对效应T细胞进行调节，防止效应T细胞损伤正常组织。

　　【7】Science：肠道微生物竟然影响癌症免疫治疗效果？

　　检查点抑制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药物，对癌症的治疗具有显著的疗效。然而一些临床结果表明该类药物对一部分病人并没有效果。最近两篇研究文章对此内在的机理进行了阐释。作者们认为这部分病人体内的微生物种群存在异常，因而不能正常地产生免疫反应。

　　这两项研究第一次将免疫检查点抑制剂与肠道的菌群联系起来。正常情况下，免疫细胞表面的一些受体能够限制其对自体组织进行杀伤。然而肿瘤组织同样能够激活这些受体，导致特异性的免疫细胞无法对其进行识别与杀伤。像ipilimumab等免疫检查点抑制剂则能够通过阻止肿瘤细胞对这些受体的激活而维持免疫细胞的活性。

　　这项新的研究能够改变医生用药的方式。“这两篇文章证明了微生物能够影响治疗效果”，来自NIH的过敏与传染病研究所的免疫学家Yasmine Belkaid说到。过去研究者们经常专注于寻找患者基因组中的的突变，并以此解释为何免疫检查点抑制剂药物治疗效果存在个体差异。而如今的这两篇研究指出除基因组之外，微生物可能也有同样的影响。

　　【8】JEM：新研究为肿瘤免疫治疗抗体开发找到新靶标

　　最近，来自法国蒙特利尔临床研究所的一个研究团队对一类免疫细胞进行深入研究，发现一条可以促进肿瘤免疫治疗方法开发的新机制。他们的这一研究成果发表在国际学术期刊Journal of Experimental Medicine上。

　　在这项研究中，研究人员对免疫系统中一类非常关键的细胞类型--自然杀伤细胞（NK细胞）进行了深入研究，NK细胞能够通过直接摧毁癌细胞发挥机体保护作用。该研究团队着重研究一个叫做DNAM-1的蛋白，该蛋白在NK细胞清除癌细胞的过程中发挥重要作用。

　　IRCM分子肿瘤研究系主任Dr. Veillette表示："我们在这项研究中发现了一个新机制，在这个机制中DNAM-1能够刺激NK细胞发挥功能，因此增强了它们清除癌细胞的能力。"

　　【9】Nature Reviews Cancer：联合免疫疗法：对肿瘤的三重打击

　　尽管单一的免疫检验点抑制剂作为肿瘤免疫治疗，显示出了的好的前景和希望。然而，最近有数据显示，将这些抑制剂联合使用，可能再加上其他的治疗方法，例如，放疗，将可以取得更大的成功。Nature杂志上报道，Minn和其同事们发现，联合抗体（分别靶向细胞程序性死亡蛋白1（PD1）配体1（PDL1）介导的和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）介导的免疫检验点）和放疗，可以通过不同的，非重复性的机制，有效地促进抗肿瘤免疫。

　　在22个转移性黑色素瘤病人的一期临床试验中，一个单一的病变在照射后，采用了4轮CTLA4特异性单克隆抗体ipilimumab的治疗。通过对非照射的黑色素瘤病变的分析，研究人员们发现，18%的病人有部分反应，另有18%的病人在治疗后病情稳定，这些结果提示，在一部分病人中，放疗和ipilimumab的联合疗法有有益的影响。然而，64%的病人是对治疗抵抗的，病情仍在发展中。

　　【10】Cell：癌症免疫疗法和靶向疗法联合的前世今生

　　近日，刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究表示，利用免于免疫系统攻击癌症的药物同基因组靶向疗法相结合或许可以更好地帮助治疗癌症患者。

　　靶向疗法：频繁但却反应短暂

　　在过去30年里研究者已经阐明了许多参与癌症发生的分子机制，而同时研究者也鉴别出了许多可以诱发癌症的遗传突变，而针对这些致癌的遗传缺陷的靶向药物被证明在很多患者的初期治疗中是有作用的，比如靶向作用BRAF基因突变的药物在几乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制肿瘤的发生；然而耐药性随之而来，因为肿瘤拥有多种基因组缺失，其就可以帮助肿瘤细胞在药物疗法后产生一种耐药性，BRAF抑制剂在临床试验中可以将患者的生存中值延长至7个月。