Lancet述评：类风湿关节炎仍是需要长期联合治疗的慢性病

　　多年以来，对类风湿关节炎的患者而言可供选择的治疗方案有限，从而导致对疾病的控制不佳并引起大量关节损害和死亡率的增加。在1980年对类风湿关节炎的治疗方案出现了进展——即在疾病早期就广泛使用甲氨蝶呤，随后在2000年又出现了针对类风湿关节炎的生物治疗——靶向针对肿瘤坏死因子（TNF）的治疗。目前，在市场上应用的有四个抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体和一个可溶性受体——依那西普。

　　依那西普是由2型p75 TNF受体的可溶性成分组成的杂交分子，可与IgG可结晶区片段相结合。依那西普和TNF的结合可导致对TNF功能的抑制。作为一种蛋白，依那西普可由患者自行经皮下注射给药，剂量为每周一次，每次50mg。而作为小分子的甲氨蝶呤可经口服给药、也可经皮下或肌肉注射每周一次给药。

　　在2000年Barthon等首次进行了比较依那西普和甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者治疗效果的研究，在该研究中依那西普是作为单药应用方案对类风湿关节炎患者进行治疗的，然而，随后研究者意识到与单药应用相比，依那西普和甲氨蝶呤联合应用的治疗效果更佳，而联合用药也正是该药的最佳应用方式。随之，患者在治疗初期便会提出的一个问题是——我需要接受多长时间的治疗？

　　发表在《柳叶刀》杂志上的PRESERVE研究在疾病低度活动的类风湿关节炎患者中，比较了依那西普维持治疗、减量治疗和停药这三种不同治疗方案的效果，在该研究中的患者首先采用常规治疗方案——每周50mg依那西普和15-25mg甲氨蝶呤联合治疗——将疾病活动程度控制在低度活动的范围内，然后在观察依那西普三种不同治疗方案对疾病活动度控制的效果。在研究中，接受了常规治疗方案后处于疾病低度活动范围的患者恰好代表了临床上常见的情形。

　　研究的第一阶段为开放式标签研究，在该阶段中，患者首先接受36周的标准联合治疗方案。然后在第一阶段研究的834名患者中，604名（72%）疾病处于低度活动范围内的患者进入第二阶段的研究，他们被随机分为三组，除了继续接受甲氨蝶呤的治疗外，根据分组分别接受50mg、25mg和0mg（安慰剂）的依那西普治疗，治疗时间为52周。

　　在第88周时，50mg组的201名患者中有166人（83%）疾病处于低度活动，而在25mg组的201名患者中有159（79%）疾病处于低度活动，在安慰剂组的197名患者中仅有84人（43%）疾病处于低度活动，将50mg组和25mg组分别与安慰剂组比较，差异皆具有显著统计学意义。而在50mg组和25mg组的比较中，研究者并未发现存在显著差异。研究者也报道了比较第36周和第88周的影像学检查结果，发现与仅服用甲氨蝶呤的患者相比，50mg组的患者关节破坏程度更低。

　　来自现有研究的结果令人振奋。我们可得出的主要结论为联合应用依那西普和甲氨蝶呤能将类风湿关节炎患者的病情控制在低度活动范围。第二个结论是将依那西普进行减量不会影响疾病活动度，但可以明显降低治疗费用。重要的是，三种治疗方案的安全性特征并不存在显著差异。尤其是研究者注意到三种治疗方案所引起的感染风险并无显著差异。

　　研究结果显示出与单药应用相比，联合用药方案疗效更佳，所以患者需接受很长时间的联合治疗。这显示出类风湿关节炎是一种慢性病的特征，因为很难通过减少药物种类来简化患者的治疗方案。此外，两种药物的相互作用会持续很长时间，这意味着这些药物不存在药理作用的重合。在另一个研究中，研究者探讨了三联治疗方案（甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹）及两联治疗方案（甲氨蝶呤联合依那西普）对类风湿关节炎患者症状和体征控制的效果，发现两联治疗方案对关节破坏的预防作用更佳。从PRESERVE研究来看，目前还不能评估该研究中应用的治疗方案对关节修复作用的效果，以及对心血管事件的预防效果。所以还需要长期的随访研究结果来确定上述问题。

　　那么针对PRESERVE研究我们还能进行何种改善？早期采取行动是可做的改善之一，这包括让公众意识到类风湿关节炎所造成的后果，以及早期诊断早期治疗所带来的获益。此外，还包括早期检测循环中的生物标记，如在首次出现临床症状的数年前就可以在外周血中检测到高度特异的抗环瓜氨酸肽自身抗体。在慢性期，则需要改善认识以期更好理解炎症是如何作用在局部间叶细胞如滑膜细胞，从而降低其对死亡信号的敏感性。这种敏感性的降低会导致疾病的慢性化，虽然在此时疾病早期所存在的免疫反应早已消失。在没有应答的患者中，TNF旁路以外的其他旁路如Th17旁路会被激活，从而导致炎症反应和其所造成的破坏的放大。

　　我们需要更好的标记物来判断预后，然而，在PRESERVE研究中，Smolen和他的同事并没有就预后预测因素进行评估。比如，在该研究中，不同组别的受试者所接受的是固定剂量的依那西普治疗，而并没有根据患者的年龄、体重和性别等相关因素的差异调整药物剂量。

　　研究者并未发现50mg组和25mg组的疗效存在显著差异，造成上述结果的原因之一可能是有一部分患者在研究开始阶段就接受了过度治疗。所以研究者需要确定哪些患者需要接受25mg治疗、哪些患者需要接受50mg治疗。改善上述研究结果的另一个方式是对研究的设计进行修正，包括以不同的组合方式更好的应用现有药物。

　　在针对肿瘤治疗的研究中，当联合应用常用的药物时，会改善药物的治疗效果，并且任何新的治疗方案都是和标准治疗方案或最佳治疗方案进行比较，而不是和安慰剂治疗方案比较，但是在类风湿关节炎治疗的相关研究中，却仍存在与安慰剂治疗方案进行比较。在类风湿关节炎的治疗中，诱导期的治疗目标为早期联合针对不同靶点的药物进行治疗，在进入缓解期后采用口服药物进一步治疗，继之停药或治愈。PRESERVE研究的结果也提示在类风湿关节炎患者的治疗方案中，即使在生物制剂减量后，也是联合用药疗效更佳。