Lancet Oncol述评：激素治疗合并化疗对转移性前列腺癌无益

　　在《柳叶刀肿瘤学》杂志上，Gwenaelle Gravis和他的同事发表了他们所进行的一项3期临床研究的结果，在该研究中，他们比较了在非激素敏感性前列腺癌伴转移的患者中，联合应用多烯紫杉醇和雄激素剥夺治疗（ADT）的疗效。进行该研究的前提是在转移性前列腺癌患者中，如果在疾病变化至对激素治疗不敏感之前，应用可以有效治疗对去势治疗抵抗的前列腺癌患者的药物，那么该药物或许也能延长转移性前列腺癌患者的生存期。来自美国Dana-Farber肿瘤研究机构的Christopher Sweeney针对上述研究及其他临床研究进行了相关述评，发表在Lancet Oncol 1月的期刊上。

　　研究的基础是早期应用细胞毒药物化疗或能改善前列腺癌患者的临床预后，其机制在于在肿瘤细胞易于遭受外界“攻击”的时刻对其进行攻击、或杀死对雄激素剥夺治疗无反应的细胞系，或上述两种机制的共同作用。此外，如果在早期就给予治疗，那么患者就不会错失其治疗的“机会窗”。然而，雄激素剥夺治疗可能会造成肿瘤细胞脱离于细胞周期之外，从而可能会降低肿瘤细胞对化疗的敏感性。所以，我们需要一个3期临床研究来试图找到上述问题的答案。既往已有研究者比较了在雄激素剥夺治疗的基础上辅以化疗，但是他们的研究结果显示这种联合治疗并不能给患者带来获益，但是Gravis和其同事的研究与其他研究不同，因为在他们的研究中所选择的治疗药物不同——他们所选择的是能延长对去势治疗抵抗的前列腺癌患者总体生存期的药物。

　　在Gravis等的研究中，共纳入了385名患者，该样本量的患者数有足够的效度证实早期应用多烯紫杉醇进行治疗可以将死亡率降低38%（HR 0.62）。在前36月中，两组代表早期生存率的Kaplan-Meier曲线存在重叠，这意味着早期化疗虽然可以改善对疾病的控制，但其并不能降低早期死亡的发生，也就是说早期化疗主要作用是延缓疾病进展。这一发现引起了研究者极大的兴趣，并且作者指出，在病情出现进展前，多烯紫杉醇的有效性就有所减退，造成上述结果的部分原因是老年患者死于肿瘤以外的其他重要并存症（可能由于细胞毒药物治疗的毒副作用而加重）。与仅接受雄激素剥夺治疗的患者相比，雄激素剥夺治疗联合多烯紫杉醇治疗能减少由于疾病进展而造成的死亡，但是研究者也发现在雄激素剥夺治疗联合多烯紫杉醇治疗的患者中有4人死于与治疗相关的毒副反应，而在雄激素剥夺治疗组中未出现上述情况。不同治疗方案未显示出对患者生存获益的影响，这可能是由于疾病出现快速进展而造成患者死亡，而不是由于肿瘤对雄激素剥夺治疗和化疗抵抗的缘故。值得注意的是，在193名仅接受雄激素剥夺治疗的患者中，有120人（62%）在病情出现进展时接受了多烯紫杉醇治疗，而在192名接受雄激素剥夺治疗联合多烯紫杉醇治疗的患者中，仅有54人（28%）在病情出现进展时再次接受多烯紫杉醇治疗。我们目前还不知道是什么原因造成患者再次接受多烯紫杉醇的治疗率降低，是多烯紫杉醇所带来的长期存在的不良反应造成了医师和患者拒绝再次接受治疗？亦或是存在其他原因？对于上述问题的答案目前还不得而知，但是在疾病进展时再次接受多烯紫杉醇治疗或能改善患者的临床预后。

　　在Gravis等的研究中的确报道了一些令人振奋的研究结果。尤其是，与仅接受雄激素剥夺治疗的患者相比，雄激素剥夺治疗联合多烯紫杉醇治疗组的患者总体生存期存在些许延长，前者为54.2月，后者为58.9月（HR 1.01，P=0.955）。此外，分别代表两组总体生存期的Kaplan-Meier曲线在随访期的36月后重合部分出现分离。增加随访时间可能并不能证明一些患者生存期的延长是由于早期应用多烯紫杉醇的结果。幸运的是，由东部肿瘤协作组织（E3805，NCT00309985,纳入了780名转移性前列腺癌患者）和医学研究协会（STAMPEDE，NCT00268476，纳入了转移性/非转移性前列腺癌患者）所进行的平行研究增添了新的数据，或许可能帮助回答上述问题。如果一个亚组的患者得益于早期的激素联合化疗，那么我们就可以前瞻性的确定结果，所以强化治疗就能局限在最有可能从治疗获益的患者中进行。决定因素可能是临床相关因素如合并症较少或与肿瘤无关的死亡的发生率较低，也可能是生物学因素。因此，临床研究的数据库应纳入与患者并发症相关的信息、建立生物标本数据库，这将帮助提供必要的详情以制定个体化的治疗方案。

　　从广义角度而言，Gravis等进行的研究为转移性前列腺癌的治疗开辟了一个新的时代。在将有效的治疗方案用于对去势治疗抵抗的前列腺癌患者之前，对新发的转移性前列腺癌患者的治疗的研究还很有限。可能的治疗方案包括：抑制睾酮、或在抑制睾酮的基础上联合非甾体类抗雄激素制剂或醋酸环丙孕酮, 对去势治疗抵抗的前列腺癌患者存在一定作用的激素化疗方案, 或低效能双磷酸盐类药物。针对新发转移性前列腺癌患者的治疗方案研究包括在上述患者中应用能延长对去势治疗抵抗的前列腺癌患者生存期的治疗方案，包括免疫治疗、新一代的激素治疗、放疗结合药物治疗和细胞毒药物治疗。与单独应用雄激素剥夺治疗相比，将上述治疗方案与雄激素剥夺治疗相结合，可能会改善患者的临床预后。

　　总之，Gravis等的研究显示在接受雄激素剥夺治疗的新出现肿瘤转移的前列腺癌患者中，辅以化疗并不能给上述患者带来临床实际获益。由化疗的毒副反应所造成的死亡会降低对上述治疗的使用，同时也会促使在临床研究中及时制定对患者最佳的治疗方案。