发现小分子LF3强效地杀死癌干细胞

2016-01-30 11:29 来源:网友分享

  如今,来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心(Max Delbrück Center for Molecular Medicine)沃尔特-伯彻米尔实验室的Liang Fang和他的同事们发现一种分子能够破坏依赖于WNT信号的癌干细胞存活所必须的生化信号。相关研究结果在线发表在Cancer Research期刊上。

  任何癌症疗法的一个主要挑战就是需要消灭肿瘤细胞,同时又不损害健康的细胞。鉴于癌症起源自体内自己的组织,发现一种能够区分这些细胞的治疗方法是困难的。即便一种药物能够克服这种障碍,它也可能不能够有效地抵抗癌干细胞,这是因为它们的生化性质与肿瘤中的绝大多数癌细胞之间的差别较小。

  多年来,沃尔特-伯彻米尔实验室致力于揭示一种被称作Wnt信号通路的分子网络,其中Wnt信号途径在健康的胚胎发育中发挥着关键性作用。在成年人体内,该信号途径有助维持组织的结构和完整性。但是,它的活性必须得到仔细控制,这是因为在很多癌症中,它被不适当地激活。肿瘤细胞劫持Wnt信号通路,从而促进它们不受控制的生长、存活以及在转移瘤中观察到的迁移。

  在正常情形下,当Wnt分子分泌出来,结合到邻近细胞表面上的受体,并在这些细胞内触发一系列生化信号时,Wnt信号通路才被激活。这种化学信号在不同分子间传递,直到它激活一种转录复合物,接着该复合物进入细胞核,开启基因转录。在环境刺激作用下,细胞产生RNA和蛋白来加以应对。在癌症中,通过癌基因和Wnt信号通路下游的肿瘤抑制基因的突变,Wnt信号能够不再依赖于这些刺激,这就导致Wnt信号一直处于激活状态。

  很多药物就是通过阻止受体接受Wnt信号来发挥作用。但在与Wnt相关的癌症中,这种策略不会起作用,这是因为是在Wnt信号通路的下游存在缺陷。科学家们也希望在下游的这些点上发现适合的靶标加以干预从而仅仅破坏在下游存在缺陷的癌细胞。

  在当前的这项研究中,Liang Fang和他的同事们着重研究Wnt信号通路中一种被称作β-连环蛋白(beta-catenin)的组分。在环境信号缺乏时,β-连环蛋白被挡在细胞核外,它与一种蛋白复合体结合在一起,并最终让它降解。外界信号能够让它从这种破坏复合体中释放出来,并迁移到细胞核中。

  在那里,β-连环蛋白结合到诸如TCF4之类的转录因子,它们一起激活特异性的靶基因。在过去几年,沃尔特-伯彻米尔实验室和其他人已证实癌干细胞需要来自这种通路的持续激活才得以存活和维持。

  科学家们认为利用一种药物破坏β-连环蛋白和TCF4之间的相互作用是可能的。不过,正常情形下,利用小分子药物让这两种蛋白的接触去稳定化是非常困难的。蛋白之间的结合通常涉及它们表面大面积的接触,这就意味着施加一种相对小的破坏并不足以阻止它们之间的相互作用。

  但是,β-连环蛋白和TCF4之间的接触点较小,这意味着一种抑制剂可能能够阻断其结合。为了解决这个问题,Liang Fang与来自德国莱布尼茨分子药理学研究所筛选中心的Jens von Kries团队开展合作。该筛选中心拥有高通量技术平台和一个由数以万计分子组成的文库,这种分子文库可供科学家们用来筛查抑制剂。

  为了发现一种抑制剂,研究人员利用AlphaScreen和酶联免疫吸附检测(ELISA)技术加以筛选。先将TCF4分子固定在微孔板中,然后加入β-连环蛋白和来自这种分子库中的化合物,而且每次加入其中的一种化合物。如果一种化合物干扰β-连环蛋白和TCF4之间的相互作用,那么这两种蛋白将以低速率结合。这系列筛选最终发现一种被称作LF3的化合物强烈地抑制它们之间的结合,接着利用10种LF3化学类似化合物重复上述实验,再次证实LF3是最强效的抑制剂。

  这种抑制效应是在试管中发现的。为了证实这种效应在细胞中也存在,Liang Fang开发出一种携带荧光标记的细胞系,其中这种荧光标记能够指示β-连环蛋白和TCF4是否成功地结合。结果是LF3在细胞中也同样有效地阻止它们之间的结合。

  接下来就是确定LF3是否也在肿瘤细胞中发挥作用。研究人员发现LF3阻断肿瘤细胞的几个关键性质:它破坏细胞周期、阻止它们复制以及强效地降低它们迁移的能力。结果还表明,LF3似乎对健康细胞一点影响都没有。

  所有这些都是积极的信号,但是还有最后一项实验需要开展。为此,研究人员与德国EPO有限公司合作培育出携带源自人结肠癌干细胞的肿瘤的小鼠。接着他们使用LF3来治疗这些小鼠,结果发现肿瘤生长显著下降,而且肿瘤内似乎不存在癌干细胞,这表明LF3似乎强效地促进这些癌干细胞分化为良性病变组织,与此同时,除Wnt信号通路之外的其他信号通路并未受到干扰。所有这些表明LF3非常有望成为一种先导化合物,为开发出治疗依赖于Wnt信号通路的人肿瘤的方法奠定基础。

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