（病例）切莫谈“β”色变

　　病例分享

　　患者男，55岁，发现血压高15年，诊断为“糖尿病”5年。现服用培哚普利、氨氯地平，血压仍轻度升高；服用二甲双胍及格列齐特，糖化血红蛋白（HbA1c）控制在6.7%。查甘油三酯（TG）2.0 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.3 mmol/L。体质系数（BMI） 24.6 kg/m2，尿蛋白阴性。患者有吸烟史20年，偶伴胸闷。心率84 次/分，律整。考虑到血压未达130/80 mmHg的控制目标，心率偏快，亦不排除有冠状动脉粥样硬化性心脏病，故加用比索洛尔5.0 mg/d、瑞舒伐他汀10 mg，阿司匹林100 mg/d。2周后血压达标。2个月后，患者因血压偏高再次就诊，自诉于半个月前停用比索洛尔，原因为有医生说糖尿病患者服用β受体阻滞剂会加重糖脂代谢异常，还会掩盖低血糖反应。

　　思考

　　该病例反映了一个现象，即临床上对高血压合并糖尿病的患者不处方β受体阻滞剂的现象较普遍。如何规避β受体阻滞剂的应用误区，需要深入探讨。

　　虽然β受体阻滞剂在心血管病领域的地位已得到公认，其治疗冠心病、心力衰竭、快速性心律失常及预防猝死的价值得到诸多临床试验证实，但近些年在高血压治疗中的地位受到冲击。先后有瑞典学者林霍尔姆（Lindholm）发表荟萃分析、英国高血压治疗指南修订，同时一系列临床试验亦显示β受体阻滞剂对糖脂代谢具有不良影响，由此给临床医生带来了困惑，使之陷入β受体阻滞剂应用误区。而高血压与糖脂代谢异常的共患率很高，针对此类患者，有必要澄清误区、建立正确的治疗理念。

　　是否该用

　　UKPDS等大规模临床试验表明，有效控制血压是减少糖尿病患者心血管事件发生的最重要手段，各国高血压指南亦认为，心血管获益主要来自降压本身而非药物种类。而合并糖尿病的患者血压常难以达标。有研究表明，75%以上合并糖尿病的高血压患者须联合用药。并且，在国际高血压学会组织的降压治疗试验协作组（BPLTTC）荟萃分析中，传统与新型降压药物在改善心血管终点事件方面未显示有统计学差异。因此，β受体阻滞剂无疑是联合降压治疗的基本药物之一。

　　从另一方面来看，糖尿病是冠心病的等危症，心脑血管病则是糖尿病患者最主要的死亡原因（占总体死亡原因的60%以上）。有研究结果显示，在糖尿病患者中，合并高血压者的5年死亡风险是血压正常者的2倍，其中包括猝死在内的心源性死亡占58%。因此，糖尿病作为冠心病等危症、猝死高危因素，应当成为应用β受体阻滞剂的适应证之一。并且，糖尿病患者常合并自主神经功能紊乱、心律失常等，β受体阻滞剂在治疗中也可发挥其多效性。

　　能否应用

　　对高血压合并糖尿病的患者，选择β受体阻滞剂的顾虑主要在于其对糖脂代谢的负面影响以及可能增加低血糖风险。LIFE、ASCOT等多项临床试验提示，与其他降压药或安慰剂比较，β受体阻滞剂会增加新发糖尿病风险。其对血脂的影响主要表现为轻度增加TG及降低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

　　β受体阻滞剂影响糖脂代谢的机制尚不明确。其可能通过以下机制影响血糖：减少骨骼肌血流，降低葡萄糖利用；抑制胰岛素介导的作用；减少胰岛β细胞分泌胰岛素；增加体重，可能会降低胰岛素敏感性。对应用胰岛素或磺脲类药物者，β受体阻滞剂治疗会掩盖低血糖症状（震颤、心率增快）。非选择性β受体阻滞剂则会阻断β2介导的胰高血糖素作用，间接减少葡萄糖异生，削弱肾上腺素的反向糖调节作用，可导致低血糖发生、延迟低血糖恢复，因此增加低血糖风险。对血脂的影响主要是由于β受体阻断后α受体活性相对增强，从而抑制脂蛋白酯酶（LPL）使TG升高、HDL-C降低。

　　许多临床选择都须权衡利弊。对合并糖尿病的高血压患者，亦应坚持个体化治疗原则，除首选肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂外，可对具有适应证的患者加用β受体阻滞剂。那么，如何看待其对糖脂代谢的影响？临床医师首先须做到的就是不能夸大其作用。上述作用是可以通过合理选择β受体阻滞剂、针对可能机制进行防治（如控制体重等）来避免的。一项小规模研究中，在应用β受体阻滞剂的同时注意控制患者体重，结果体重较应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）者仅稍增加，未影响胰岛素敏感性。另一项评价ACEI能否逆转β受体阻滞剂增加新发糖尿病风险作用的PEACE研究，将6910例基线无糖尿病患者随机分为ACEI组（3436例）和安慰剂组（3474例），每组约60%患者服用β受体阻滞剂。结果为，单用ACEI者较单用安慰剂者的新发糖尿病风险降低17%（P=0.009），单用β受体阻滞剂者新发糖尿病风险增加44%（P＜0.001），校正所有协变量后仍有统计学差异；当β受体阻滞剂与ACEI联用时，患者新发糖尿病的风险仅升高11%，且差异无统计学意义。

　　此外，用药后的新发糖尿病与心血管预后的关系还待进一步循证证据证实，而β受体阻滞剂对心血管的“净效益”已具有充分证据。关于低血糖风险，可持“严加防范，但不因噎废食”的态度。有研究显示，虽然β受体阻滞剂抑制低血糖时的震颤和心率增快，但出汗症状更明显。

　　如何应用

　　根据作用机制，β受体阻滞剂可分选择性β1受体阻滞剂（主要有比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔）、非选择性制剂（普萘洛尔）和具有扩血管作用的多受体（β1、β2、α1）阻滞剂（包括拉贝洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔）（表）。根据药理学作用特征则可分为脂溶性（如美托洛尔、普萘洛尔）、水溶性（阿替洛尔、艾司洛尔）和水脂双溶性（比索洛尔）制剂。

　　选择性β1受体阻滞剂对心脏的选择性高，与非选择性β受体阻滞剂相比，前者对糖脂代谢和气道阻力的不良影响均较小。但上述药物对β1、β2受体选择性是相对的，在剂量增大时对β2受体的阻滞作用亦增强。但通常认为，无论是选择性还是非选择性β受体阻滞剂，均可掩盖低血糖症状、延迟低血糖的恢复。但也有小样本量研究显示，β2受体阻滞是导致低血糖延迟恢复的主要原因。因此，对于合并糖尿病的高血压患者，应使用高选择性β1受体阻滞剂，以减轻对血糖、血脂的不良影响；同时，应避免用药剂量过大而导致β2受体阻滞，从而影响糖脂代谢。在选择β受体阻滞剂时，如患者心率超过90～100次/分，应使用β阻滞作用较强的药物以避免为控制心率而使β受体阻滞剂用量过大。

　　脂溶性的β受体阻滞剂易通过血脑屏障，可增强迷走神经活性，可能具有降低室颤、减小猝死风险的益处，但也可能会增加中枢神经系统不良反应，如抑郁等。有研究认为脂溶性是心血管获益的重要药理特性，因此将阿替洛尔缺乏心血管保护的原因归咎于其水溶性。

　　对于具有内在拟交感活性（β受体部分激动）的β受体阻滞剂（如吲哚洛尔、氧烯洛尔）不抑制LPL活性，因此对脂代谢无不良影响。但研究显示其降低心肌梗死后病死率的作用不及无内在拟交活性的β受体阻滞剂。

　　具有扩血管作用的多受体阻滞剂除可阻滞β1、β2受体外，还具有α受体阻滞作用，因此这类药物不会影响糖脂代谢。例如COMET研究结果即显示，卡维地洛组发生新发糖尿病的风险低于其他β受体阻滞剂组[Heart 2007，93（8）：968]。

　　总之，伴糖尿病的高血压患者是发生心脑血管事件的极高危人群，因此，在这类患者中降压达标最为重要，应在首选RAS 抑制剂的基础上，积极联合包括β受体阻滞剂在内的一线降压药物，以期尽早血压达标。在选择β受体阻滞剂时，以β1选择性强、脂溶性、无内在拟交感活性的β受体阻滞剂为首选，但应避免剂量过大。越来越多临床证据表明，具有扩血管作用的β受体阻滞剂不良反应少，心血管保护作用好，可能具有较好的应用前景。