PLoS Biol：HCV利用Netrin-1劫持宿主肝细胞

　　2016年4月5日讯 丙型肝炎病毒（HCV）是一种小型的包膜病毒：单股正链RNA病毒，包被在蛋白衣壳中，含有两种糖蛋白的脂质双层包膜包绕着这种蛋白衣壳，而且包膜上有剌突。

　　急性HCV感染能够导致肝炎，但是这种病毒通常是以在肝脏中慢性感染的形式持续存在，并且这种持续存在能够导致肝脏炎症，以及最终导致肝细胞癌。HCV如何破坏肝细胞将它们变成病毒制造工厂仍然是个谜。

　　在一项新的研究中，来自法国里昂的Romain Parent和他的合作者发现一种小分子量分泌蛋白，Netrin-1，密切地参与HCV的生命周期。他们报道HCV增加肝细胞中的Netrin-1表达，接着，Netrin-1增加病毒RNA基因组数量和产生的病毒颗粒的传染性。更为重要的是，他们提供证据证实Netrin-1也促进HCV病毒被未感染的肝细胞摄取，这很可能是通过阻断表皮生长因子受体（EGFR）内化因而增加这种用于病毒摄取的辅因子在肝细胞表面上的数量来实现的。相关研究结果于2016年3月31日发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“Epidermal Growth Factor Receptor-Dependent Mutual Amplification between Netrin-1 and the Hepatitis C Virus”。

　　HCV主要在肝脏的肝细胞（hepatocyte, 也译作肝实质细胞）中进行复制。它通过与几种细胞表面蛋白的复杂相互作用而侵入这些肝细胞，并在细胞内膜上进行复制，特别是在内质网膜上。研究人员之所以研究Netrin-1在HCV感染中发挥的可能性作用，是因为之前的研究已证实它参与几种类型的癌症以及与癌症相关联的炎症性疾病。

　　研究人员首先研究从HCV患者体内获取的肝脏活组织样品中的Netrin-1 mRNA数量，然后将这种数量与来自未感染HCV的病人的类似样品进行比较。他们发现在被HCV感染的样品中Netrin-1 mRNA数量显著增加，增加了23倍，对HCV感染病人进行抗病毒药物治疗能够逆转这种增加。类似地，HCV感染原代人肝细胞和在体外培养的肝细胞系会导致这些细胞中的Netrin-1 mRNA数量大量增加，因而也会导致新翻译的Netrin-1蛋白数量显著增加。

　　已知Netrin-1 mRNA结合到La相关蛋白LARP1上，但是这种相互作用的功能重要性是不清楚的。研究人员发现LARP1也在促进Netrin-1翻译的内质网膜上特异性地与非结构性HCV蛋白NS5A发生相互作用。再者，在过量表达和基因敲除研究中，Netrin-1水平直接与被HCV感染的肝细胞中HCV RNA数量和所产生的病毒颗粒的传染性相关联，而且Netrin-1很可能是通过直接结合到HCV病毒颗粒上来实现的。因此，研究人员作出结论，HCV感染促进Netrin-1产生，接着，Netrin-1促进HCV产生。

　　但是这不是Netrin-1对HCV生命周期的唯一影响。研究人员也提供证据证实表达的Netrin-1通过阻止EGFR内化，增加肝细胞表面上的EGFR蛋白水平---以及活化的（磷酸化的）EGFR水平，而且这似乎促进HCV病毒侵入肝细胞。

　　这种正反馈循环提示着HCV如何将肝细胞转化为病毒制造工厂，但是它不能解释这种病毒如何限制自身感染和细胞死亡以便在肝细胞中持续存在多年。Netrin-1可能也对此提供一种线索，这是因为它是所谓的“依赖性受体（dependence receptor）” UNC5蛋白家族的一种抑制性配体，其中依赖性受体自我激活和触发细胞凋亡。因此，增加的Netrin-1分泌水平可能有助阻止被HCV感染的肝细胞死亡。不过，研究人员发现，在这项研究所使用的体外培养的肝细胞中，Netrin-1表达确实不会促进它们存活，但是他们引用另外一项研究中的发现：“与此同时，同一个研究团队观察到在动物中，在未折叠的蛋白反应---慢性肝脏疾病的一种典型特征---期间，肝脏中与Netrin-1相关联的细胞存活。考虑到晚期慢性肝脏疾病中EGFR途径异常调节的发生频率，Netrin-1和EGFR之间的这种功能关联性也在肝细胞癌产生中发挥着潜在的重要作用。”