Cell重大突破：靶向“无药可及”的癌基因

　　RAS基因在30%以上的人类癌症中发生突变，是最受制药商追捧的癌症靶点之一。然而，由于突变RAS蛋白缺乏结合药物的口袋，这一直是一个难以达到的目标。在发布于4月20日《细胞》（Cell）杂志上的一项新研究中，EPremkumar Reddy博士领导西奈山Icahn医学院的研究人员鉴别出了一个靶向这一重要癌基因的新机制。

　　在许多最常见且致命的肿瘤，包括胰腺癌、肺癌和结肠癌中，常常可以观察到RAS基因（HRAS, KRAS and NRAS）突变。尽管分子肿瘤学家在了解这些突变以及它们对细胞信号的影响上取得了一些重大进展，然而在开发系统靶向RAS癌基因药物方面却进展缓慢。这使得这一领域的许多人将RAS标记为“无药可及”的癌基因。

　　Reddy博士和来自Icahn医学院、斯克里普斯癌症研究所、艾伯特爱因斯坦医学院和纽约结构生物学中心的一个科学家小组，发现了能够同时抑制RAS癌基因激活的不同信号通路的首个小分子。这一小分子也叫做rigosertib或ON01910Na，其发挥蛋白质间互作抑制剂作用，阻止了RAS与一些将细胞转变为癌细胞的信号蛋白（包括RAF、PI3K及其他蛋白）结合。这一多学科研究小组完成了一些结构实验，确认了rigosertib的作用方式，还证实了这一靶向机制在治疗几种RAS驱动癌症方面的潜力。

　　Reddy博士说：“这一发现是癌症领域的一个重大突破。Rigosertib的作用机制代表了攻击棘手RAS癌基因的一种新范式。我们当前的焦点是要利用来自我们研究的信息和rigosertib，设计出新一代的小分子RAS靶向疗法，我们感到非常兴奋的是获得了近期鉴别出来的一些化合物，我们认为它们可以改善Rigosertib的一些特性。”

　　癌基因简介

　　癌基因是人类或其他动物细胞（以及致癌病毒）固有的一类基因，一旦活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。癌基因的发现可追溯到动物致癌病毒的研究。癌基因是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。它以显性的方式作用，对细胞生长起阳性作用，并促进细胞转化。对于癌基因的研究目前尚存在争议，抱乐观态度的人认为这是肿瘤研究中的重要突破。持保留态度的人则认为癌变是一个多阶段的过程，把它看作只需要一个癌基因的激活的结果似乎是过于简单化了。