【EASL 2016】索拉非尼治疗肝癌有效性预测：生物与临床标记齐头并进

　　索拉非尼治疗过程中，我们必须考虑其治疗有效性的生物标记。在没有可用的生物标记的作用下，索拉非尼相关的不良反应可以作为治疗有效性的临床标记，在中晚期中筛选下对索拉非尼真正有效的患者。

　　2008年欧美III期多中心、随机、安慰剂对照SHARP研究结果显示：索拉非尼组和安慰剂组的中为生存时间分别为10.7月和7.9月，差异有统计学意义。随后，亚太的Oriental研究也得出了类似的结论：与安慰剂组相比较，索拉非尼治疗中位生存获益约3个月。据此，美国肝脏病学会和欧洲肝脏病学会指南都推荐索拉非尼是晚期肝癌的标准治疗。但是，不是所有的晚期肝癌患者对索拉非尼治疗都有效，那些人对于索拉非尼治疗有效，尚不得而知，迄今还没有索拉非尼治疗有效性的生物标记。

　　本届年会中，有多项研究对索拉非尼治疗有效性的生物标记进行了探索。来自韩国的Yu SJ在74例肝癌经索拉非尼治疗的患者中研究显示：EDN1表达能够区分索拉非尼治疗的有效性；与EDN1高表达组相比较，EDN1低表达组的患者对索拉非尼的反应好，其结果在另外20例患者中得到验证。来自西班牙巴塞罗那的Reig M等前瞻性纳入89例肝癌经索拉非尼治疗的患者，分别分析基线资料及其动态变化对索拉非尼疗效的预测价值；结果显示：基线碳酸酐酶-9和基线血管生成素2的以及其动态变化，是生存的独立预测因素（SAT-085）。同一团队的另一篇研究纳入239例索拉非尼治疗的晚期肝癌患者，探索外周血中性粒细胞淋巴细胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte ratio，NLR）在肝癌肿瘤中的预测价值，结果显示：NLR可以预测晚期肝癌经索拉非尼治疗的生存；但是基于目前对于NLR分界值的选取不一，它还不能完全应用于临床实践。（SAT-086）。来自意大利Di Costanzo GG等前瞻性分析100例AFP≥20 ng/mL的索拉非尼治疗肝癌患者，分析其4周、12周AFP反应与预后的关系；结果显示：4周AFP反应不能用来晚期肝癌经索拉非尼治疗的疗效，而12周的AFP反应在预测反应率、至疾病进展时间以及总体生存方面有很好的特异性（THU-059）。总之，虽然对于索拉非尼的生物标记的研究越来越多，但迄今为止，尚未有可靠的、经多中心多种族大样本验证的能够预测索拉非尼疗效的生物标记。

　　在没有生物标记的情况下，许多研究通过临床标记来判断分子靶向药物疗效。贝伐单抗治疗肺癌中，出现心血管不良事件与好的生存相关。高血压、手足皮肤反应同样也是舒尼替尼治疗有效性的标志。在头颈部鳞癌、非小细胞肺癌晚期胰腺癌、结直肠癌等研究中，皮肤毒性（皮疹）是西妥昔单抗、埃罗替尼、吉非替尼治疗治疗有效的临床标志。潘布陆利珠单抗治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等出现皮肤毒性，特别是色素减退，与高的疾病控制旅相关。对于索拉非尼治疗晚期肝癌，同样许多研究显示：索拉非尼治疗后出现皮肤性不良反应、腹泻、高血压是治疗有效性的标志。在本届年会中，同样有许多研究证实索拉非尼相关不良反应可以作为治疗有效性的标志。Howell J等的研究显示：索拉非尼相关的腹泻可以作为治疗有效性的标志，其与CLIP分期结合，可以很好的预测索拉非尼治疗肝癌患者的疗效（PS117）。Diaz-González A等的研究显示：出现皮肤性不良反应与索拉非尼治疗后出现完全缓解相关（THU-038）。Reig M等的研究显示：1月内出现皮肤性不良反应是生存的独立预测因素（SAT-085）。总之，索拉非尼相关的不良反应可以方便、动态的判断索拉非尼治疗的疗效。

　　索拉非尼相关不良反应不但可以判断晚期肝癌经索拉非尼治疗的疗效，还可以作为判断索拉非尼联合对于中期肝癌有效性的标志。近日，来自中国的韩国宏教授的团队进行了多中心的索拉非尼联合（TACE）比较单纯TACE治疗中期肝癌的疗效研究。该研究共纳入202例索拉非尼联合TACE治疗的患者和404例单纯TACE治疗的患者。结果显示：索拉非尼联合TACE组出现2级以上皮肤性不良反应的患者，其生存显著优于无反应的患者，提示：索拉非尼不良反应可以作为索拉非尼应用于中期肝癌有效性的标志。最近发表的II期大样本多中心索拉非尼联合TACE对比安慰剂联合TACE的SPACE研究的阴性结果，可能是由于我们在试验设计时，没有考虑到索拉非尼有效性的标志。