ASCO2016：默沙东PD-1免疫疗法Keytruda治疗一系列DNA修复缺陷性肿瘤表现出持续缓解

　　2016年6月6日讯 美国制药巨头默沙东（Merck & Co）近日在2016年第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）治疗存在DNA错配修复（MMR）缺陷的各类晚期癌症的更新数据。数据显示，既往已接受治疗的MMR缺陷肿瘤中，在一系列晚期非结直肠实体瘤（包括胆道、子宫内膜、胃、胰腺、前列腺、肉瘤、小肠）中的总缓解率（ORR）数据为53%（n=16/30），在晚期结直肠癌患者中的总缓解率为57%（n=16/28）。相反，在MMR正常的晚期结直肠癌患者中的总缓解率为0（n=0/25）。这些数据来自于约翰霍普金斯Kimmel癌症中心与默沙东联合开展的一项II期临床研究。

　　目前，默沙东正在开展一项II期注册研究（KEYNOTE-164），评估Keytruda单药疗法用于既往已接受治疗的局部晚期不可切除性或转移性（阶段IV）MMR缺陷或微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌的疗效和安全性，同时也在开展一项III期研究（KEYNOTE-177）用于初治群体。此外，该公司也在开展一项额外的II期临床（KEYNOTE-158）评估用于肿瘤定义为MSI-H的晚期肿瘤患者（结直肠癌除外）。研究中，MMR状态采用标准的免疫组合（IHC）或聚合酶链式反应（PCR）为基础的方法进行局部评估，用于检测微卫星的不稳定性。

　　默沙东表示，Keytruda在MMR缺陷性肿瘤中的总缓解率数据非常激动人心。生物标志物具有预测接受免疫疗法治疗的患者的临床预后，这是该公司Keytruda临床开发项目的一个重要元件。

　　对肿瘤DNA微卫星不稳定性的分析可用于识别DNA错配修复（MMR）系统存在缺陷的肿瘤。在正常细胞中，DNA MMR可识别DNA复制过程中发生的遗传错配并对其进行修复。DNA MMR存在缺陷，可导致持续的DNA错配，致使DNA中导入基因编码突变。一般而言，肿瘤中平均存在几十个突变，然而，伴随DNA MMR缺陷的肿瘤中可能携带成千上万的突尤其是名为微卫星的重复序列区域中。肿瘤中被发现在选定的微卫星序列中存在突变，称之为微卫星不稳定性（MSI），被认为是DNA MMR缺陷。这些肿瘤被称为MSI-High。总体而言，DNA MMR缺陷存在于大约15-20%的II阶段肿瘤、10%的III阶段、大约5%或更少的IV阶段肿瘤中。在结直肠癌中，MMR缺陷存在于大约15-20%的非遗传性结直肠癌中，以及大多数与Lynch综合征相关的遗传性结直肠癌中。