罗氏PD-L1药物获批：跨国巨头如何做癌症免疫治疗

　　在中国因魏则西事件导致谈免疫治疗色变的时期，美国的免疫治疗再度取得突破性进展。

　　近日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了首个PD-L1免疫疗法药物Tecentriq，用于治疗最常见的膀胱癌，即局部晚期或转移性尿路上皮癌。

　　据FDA称，Tecentriq是第一个被批准用于治疗这类癌症的PD-1/PD-L1抑制剂。此次获批使罗氏（Roche）成为继百时美施贵宝（BMS）和默沙东（Merck&Co）之后，将在PD-1/PD-L1免疫治疗领域有产品面市的全球第三家药企。

　　“5月份，FDA对罗氏针对特定类型晚期膀胱癌的癌症免疫疗法加快了审批。”罗氏方面在接受21世纪经济报道记者采访时表示，“根据临床优势的早期证据，FDA的‘加快审批程序’对这种药品进行了有条件批准，填补了未满足的危重情况临床需求。”

　　截至目前美国共批准了四个免疫类药物：Provenge治疗性疫苗用于前列腺癌；Yervoy用于治疗黑色素瘤；PD-1药物用于黑色素瘤，在日本，该药物也可用于治疗非小细胞肺鳞癌；以及上述PD-L1。

　　与中国免疫治疗的自体血回输不同，发达国家获批的免疫治疗均为药物。罗氏希望，类似药物加速进入中国市场。

　　免疫治疗“新贵”

　　膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤，包括膀胱及相关器官，亦见于肾盂、输尿管和尿道，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一，占中国泌尿生殖系肿瘤发病率第一位。

　　其中尿路上皮癌是其最常见的膀胱癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌。据美国国家癌症研究所（NCI）估算，2016年美国将会有76960膀胱癌新发病例，大约16390人会死于这种疾病。

　　之前针对此疾病的治疗方式有限且效果不佳。罗氏集团首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士称：“晚期膀胱癌的治疗选择非常有限。”

　　转移性尿路上皮膀胱癌的治疗在近30年中几无重大进展。而Tecentriq的上市，将为转移性尿路上皮癌群体提供一种重要的治疗选择。

　　“Tecentriq为这些患者提供了一种靶向PD-L1通路的新疗法。”FDA药物评价与研究中心血液及肿瘤产品办公室主任、医学博士Richard Pazdur表示，“阻断PD-1/PD-L1相互作用的产品是人体免疫系统与癌症细胞之间相互作用关系不断发展的一部分。”

　　Tecentriq以PD-1/PD-L1通路（人体免疫细胞及一些癌症细胞上发现的蛋白）为靶点。通过阻断这些相互作用，Tecentriq可以帮助人体免疫系统抗击癌细胞。

　　Tecentriq是FDA在过去两年批准的以PD-1/PD-L1为靶点的广泛类型产品中的最新一款产品。同时还批准了Ventana PD-L1（SP142）分析产品用于测定患者肿瘤浸润免疫细胞PD-L1蛋白的表达水平，帮助医师确定哪些患者可能会从Tecentriq治疗中获得最大受益。

　　Tecentriq适用于以含铂类化疗药物治疗期间或治疗后病情恶化的患者，或12个月内接受过含铂类药物化疗的患者，手术治疗前（新辅助疗法）或手术治疗后（辅助疗法）均可。

　　据FDA官方公布信息，Tecentriq将由加利福尼亚州旧金山的基因泰克（罗氏下属子公司）上市销售。Tecentriq的Ventana PD-L1（SP142）分析辅助诊断试剂由亚利桑那州图森的Ventana Medical Systems上市销售。

　　精准定位肿瘤细胞

　　人体的免疫系统是抵御癌细胞的第一道防线，T细胞可以搜寻对人体有害的物质，扫描、区分正常和非正常的细胞，并对非正常细胞进行攻击和消灭。

　　但许多肿瘤能阻止T细胞的激活而逃逸机体免疫系统的审查。而如Tecentriq是一种与被称为PD-L1的蛋白结合的单克隆抗体。通过抑制PD-L1，atezolizumab可以使T细胞活化，刺激患者的免疫系统，精准识别并消灭肿瘤细胞。

　　罗氏集团首席执行官施万博士表示，“激活人体自身的免疫系统来对抗癌症，这样的想法从诞生到实践经历了一百多年的时间。而实验证明，未来我们甚至有望以此治愈已经转移的晚期癌症。”

　　在罗氏获批之前，百时美施贵宝的CTLA4抑制剂ipilimumab（商品名：Yervoy）和PD-1的抑制剂Nibolumab（商品名：Opdivo）分别于2011年获得FDA批准和2014年7月在日本上市，用于治疗转移性或不能手术切除的黑色素瘤。

　　其在部分人群中的效果十分显著，甚至有黑色素瘤患者的肿瘤消失过快，以致在皮肤表面形成一个凹形面。“伤口还没来得及愈合，肿瘤就消失了。”多位肿瘤科医生如此表述。

　　默沙东的pembrolizumab（商品名：Keytruda）是在美国第一个上市的PD-1抑制剂，作为二线疗法治疗晚期黑色素瘤。

　　目前在乳腺癌、淋巴癌、肺癌、肉瘤、肾细胞癌、黑色素瘤、结直肠癌、膀胱癌、血癌、前列腺癌和骨髓癌等领域都在进行肿瘤免疫疗法的研究。

　　“包括靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫哨卡的单克隆抗体，以及针对T细胞的再激活，都对抗肿瘤药的开发提出了一个新的方向，并对未来的肿瘤治疗市场产生深远的影响，这也就是为什么免疫疗法能获得如此高度的关注和热捧的原因。”灼识咨询执行董事王文华称，这些免疫药物的出现对于庞大的膀胱癌患者人群，其商业价值不言而喻。

　　百时美施贵宝和默沙东药物均靶向PD-1蛋白，而罗氏Tecentriq靶向的是PD-1/PD-L1信号通路中与之互补的PD-L1蛋白。

　　“该蛋白广泛表达于机体多种免疫细胞和多种癌细胞表面”。王文华认为，“罗氏Tecentriq的适应症人群更加庞大，毕竟黑色素瘤的患病率远低于膀胱癌，而未来的商业前景也取决于是否能够将适应症扩大到其他癌症的领域，因此百时美施贵宝和默沙东都致力于将适应症从黑色素瘤扩大到发病率更高的乳腺癌、肺癌等治疗领域。”

　　预计占比超四成

　　据Global Data研究报告称，膀胱癌治疗市场将会从2015年的1.771亿美元增长到2017年的逾6.466亿美元，呈现快速增长态势。未来两年，三款新药的市场投放将恢复很大程度上已经停滞的膀胱癌治疗市场。

　　据该公司报告《Opportunity Analyzer：膀胱癌——到2017年的机会分析与预测》指出，这一市场的增长将发生在六个主要市场，包括美国、法国、德国、意大利、西班牙和英国，市场增长动力将主要来自2016年Telesta Therapeutics MCNA、罗氏的Atezolizumab以及2017年百时美施贵宝Opdivoin的上市。

　　GlobalData负责肿瘤业务的分析师称：“Atezolizumab于2016年底将会进入膀胱癌治疗市场，该药物是众多在研的免疫检查点抑制剂之一。这类药物最近几年已经激起了相当大的热情，因为它显示对其它难以治疗的癌症有效，包括转移性黑色素瘤和肺癌。”

　　“随着Atezolizumab作为首个免疫检查点抑制剂进入膀胱癌治疗市场，它将会拥有明显优势，这也解释了2017年这款药物的销售为什么会被预测占到该治疗市场的43.7%。”

　　既然市场前景广阔，有能力的药企们也是不遗余力。

　　2015年，罗氏集团销售额481亿法郎，研发投入93亿法郎。“罗氏的个体化癌症免疫疗法研发计划包括20多个研究性候选项目，其中9个正在进行临床试验。”罗氏方面对21世纪经济报道表示，“所有研究均包括生物标志物的前瞻性评价，以确定哪些人可能是我们药品的适当候选者。这些候选者正在作为单药疗法，或结合其他分子接受广泛癌症类型的研究，包括膀胱癌、肺癌、乳腺癌和其它实体瘤。”

　　国内市场已有不少参与者。其中，百济神舟BGB-A317提交的新药研究申请已通过FDA审评；泰州君实生物医药科技有限公司申报“重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液”药物获得CFDA批准进入临床；恒瑞医药（39.880，0.00，0.00%）的PD-1单抗2016年2月获批临床；嘉和生物的PD-1单抗2016年4月临床申请获受理。

　　但由于大量免疫治疗药物并未在国内上市，催生了医疗旅游、药物代购等相关服务的兴起。一些国内外的医疗机构和公司开始合作推广医疗服务，安排病人前往海外就医。

　　“这其中有些医疗机构是具有医疗实力和医技水平的，可以为病人带来切身可行的治疗方案。”灼识咨询创始合伙人侯绪超表示。

　　“不过，药物代购方面经常能听到从印度或香港代购药物的纠纷与风波，这种行为有极高治疗风险，也是不合规的。”侯绪超称：“很多代购的药物都是仿制药，生产企业自身资质和临床疗效无法有效保证，使用手段和药物配比也不一定符合华人的身体特质，故需要格外当心。”

　　目前百时美施贵宝的Opdivo在中国的肺癌临床试验已经于2016年初启动，默沙东的Keytruda于2016年6月启动在中国的非小细胞肺癌临床试验，侯绪超说“如果临床结果正面，希望这些药物会很快进入中国市场，为广大国内患者带来多一种有效治疗选择。”

　　罗氏方面表示，致力于把上海打造成为继巴塞尔和旧金山之后的罗氏全球第三大战略中心，并以国际标准提升全产业价值链。在药品方面“会加速创新药品在中国的上市，第一时间惠及中国患者。”