中国开启全球首个基因编辑人体试验治疗癌症

　　前不久，《自然》杂志官网发出重磅消息，中国科学家有望开展全球首个CRISPR基因编辑临床试验治疗肺癌，试验将由四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授及其研究小组进行，这一临床试验已通过了医院审查委员会的伦理审批。

　　研究CRISPR技术的领先者在美国，专注CRISPR的主要生物公司也在美国，两个多月前，这方面最大的新闻是美国政府支持第一个CRISPR相关临床试验的开展，预计年底会真正开始。

　　当美国科学家摩拳擦掌准备当世界第一的时候，不想“半路杀出个程咬金”，中国的科学家说：“对不起，我们填表快，先开始了。”

　　快固然好，但有风险么？这背后到底是什么故事？

　　CRISPR是什么？

　　CRISPR是一种近年来最火爆的“基因编辑”生物技术，得诺贝尔奖只是时间问题。它本身来自于细菌，后来被科学家改造后，可以应用于各种物种的细胞，包括人。它功能非常强大，几乎可以随意改变细胞的DNA，可以敲除基因，添加基因，修改基因。

　　CRISPR并不是第一个基因编辑技术，在它之前已经有几个，比如锌指核酸酶(ZFN)、TALEN等，但CRISPR横空出世后，那些“前辈”瞬间就几乎无人问津。原因有很多，包括CRISPR技术简单、容易上手、效率高等，但最关键的原因是：CRISPR便宜！

　　一个ZFN平均价格是几万美元，一个TALEN是几千美元，一个CRISPR是……10多块人民币。

　　本来只有药厂才能玩儿的基因编辑技术，突然比一只青岛大虾还便宜，怎么不让科学家兴奋？一点点钱，就可以体验一把上帝造物的感觉，谁不喜欢呢？

　　一时间，世界上几乎所有实验室都开始用这个技术进行科研，短短两三年，取得了很多了不起的进展。

　　华西医院要做什么？

　　从报道中看出，华西医院想做的是癌症细胞免疫疗法。

　　基本想法就是把病人的免疫细胞(主要是T细胞)分离出来，体外用CRISPR技术把免疫细胞的PD1基因彻底去除，细胞扩增后，再回输给病人。

　　为啥要去除PD1基因呢？

　　为了让免疫细胞变得更活跃。

　　有一类叫“PD1抑制剂”的免疫药物，这是目前当之无愧的“抗癌明星药物”。PD1抑制剂目前有几百个临床试验在同时进行，而且对部分黑色素瘤、淋巴癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、卵巢癌等都展现了不错的疗效。毫无疑问，越来越多患者会接受这类药物的治疗。

　　“PD1抑制剂”为啥有效？

　　免疫系统需要平衡，不是越活跃越好。就像汽车，需要油门，也需要刹车。PD1就是免疫细胞的刹车，它是免疫细胞自带的一个重要基因，正常功能是防止免疫细胞过于活跃，攻击自身细胞。这非常重要，不然就会出现可能致命的“自免疫疾病”，比如红斑狼疮。

　　很多癌细胞聪明地利用了这个系统，通过激活PD1信号，告诉免疫细胞不要攻击自己。针对PD1的药物，就为了打破癌细胞对免疫细胞的这种抑制，从而让免疫系统再次被激活，顺利攻击癌细胞。

　　再打个比方，PD1就像警察携带的“好人扫描仪”。普通人都随身携带有“好人卡”，警察一扫，信息对得上就放你一马，这个系统对防止警察误伤好人，共建和谐警民关系非常重要。谁知坏蛋也学会了这招，浑身贴满高仿真“好人卡”，警察叔叔的扫描仪一扫：“善哉，打扰施主了。”

　　这次华西医院的计划，就是要把病人免疫细胞上的PD1彻底去除，制造出“高活性免疫细胞”。这相当于彻底没收警察的“好人扫描仪”。这样的警察非常猛，谁拿出“好人卡”都没用，还是要被K。

　　潜在的风险是什么？

　　激活免疫系统去攻击癌症，理念没错，但为什么今天很多人听到消息后表达了担忧呢？

　　科学家的担心主要有两个方面：

　　担心高活性免疫细胞杀错目标。

　　担心CRISPR改错基因。

　　首先，是怕免疫细胞乱开杀戒。大家可能不知道，不同免疫细胞擅长清除不同的东西，人体内只有极少的免疫细胞有清除癌细胞的能力，多数是干别的，其中一部分还能攻击正常细胞，只是平时被PD1信号(好人卡)抑制住了。因此，一旦全面去除PD1信号，一些免疫细胞会开始攻击癌细胞，另一些免疫细胞则会开始攻击正常细胞，这是一个非常不容易掌握的平衡。

　　事实上，部分使用PD1抑制剂的癌症病人，就是因为过度激活了免疫系统，导致重要器官被攻击，出现严重副作用，有的不得不暂时停药，有的彻底放弃免疫疗法，甚至还有个别患者因此死亡。

　　PD1抑制剂作为药物，只有短暂的作用，出现副作用后，停药往往就可以让PD1信号恢复，让免疫系统再次被控制。而华西医院这个计划看起来危险很多，因为“高活性免疫细胞”混合部队进入人体后，如果开始攻击正常细胞，由于PD1信号是彻底被剔除了，高活性免疫系统在体内乱闯，没法通过停药来清除，这个后果非常难以预料。

　　其次是怕意外改错基因。CRISPR虽然在科研中风生水起，但转化到临床则一直受到约束，原因就是有个问题还无法彻底解决：潜在的脱靶性。

　　脱靶性的意思就是说本来想用CRISPR修改基因A，结果修改A的时候，一不小心意外修改了B。意外的后果可轻可重。

　　CRISPR的脱靶性到目前为止还无法准确预测，仍在研究。虽然概率不高，但如果敲除PD1基因的时候由于脱靶而修改了其它关键基因，理论上有出现白血病等严重疾病的可能性。

　　由于上面两个风险，技术上也许可以考虑给输入的免疫细胞同时加个自杀开关(技术上已经可以实现)。这样，在无法控制副作用的时候，还能通过诱导这些超级免疫细胞自杀，从而保护病人。

　　除了以上两点，对于这个新闻，另外一些专业人士的担心还包括技术是否稳定成熟？和已经上市的PD1抑制剂相比是否有优势？价格是否能让老百姓承受？等等。

　　敬畏自然，谨慎前行

　　说了这么多担心，并不是要否定华西的这项研究。

　　它不是天方夜谭，是一项科学研究。它背后有一定科学依据，而且看来也经过了所有必需的审批程序，包括耗时半年的伦理审批，所以合理合法。虽然理论上风险不小，但确实只有到病人身上实践，才能得出结论，这也正是临床试验存在的意义。以往也确实有临床试验发现副作用没有理论上想的那么严重的例子。

　　另外需要明确的是，华西的这项研究是非常早的一期临床试验，其主要目的是为了验证这个想法的“安全性”，而不是“有效性”，主要任务不是治好癌症，而是确保这项技术用于病人是安全的。它们计划是从少量细胞回输开始，确定安全以后，才会加量，这对保护参与试验的患者非常重要。

　　人类对人体自身了解还非常肤浅，任何临床试验都可能有各种意想不到的风险，不能操之过急。

　　我们希望更多临床试验能成功，但科学家需敬畏自然，谨慎前行。

　　(作者为美国杜克大学癌症生物学博士，抗癌新药研究员。知名科普作家，笔名“菠萝”)

　　相关链接

　　临床试验受试者

　　全是晚期肺癌患者

　　据《成都商报》报道，四川大学华西医院胸部肿瘤科主任卢铀教授在接受该报记者采访时表示，即将进行的临床试验，计划招募10名受试者，全部为晚期肺癌患者。

　　肺癌是我国发病率增长最快和死亡率最高的恶性肿瘤之一，这是首选肺癌进行试验的原因。所招募的受试者，必须是转移性非小细胞肺癌并经化疗、放疗或靶向治疗等标准治疗后无进展的患者。首期试验的重点是安全性和耐受性，效果是其次的。该临床试验仅仅是一个开始，尚有许多疑问有待研究。