胰岛素药企巨头排位相争 甘李药业趁机入美

　　2016年09月12日讯 全球的胰岛素市场仍为寡头垄断，在2015年的市场规模中，诺和诺德（NovoNordisk）、赛诺菲（Sanofi）和礼来（EliLilly）占市场份额中的大多数。而在我国的胰岛素市场中，竞争更加激烈，作为国内胰岛素类似物的本土龙头企业，甘李药业寻求国际市场目标，进军欧美市场。

　　巨头迭代

　　与胰岛素的研发迭代相伴随的，还有胰岛素生产药企巨头的排位之争。

　　胰岛素的发展经历了动物胰岛素、基因重组人胰岛素、胰岛素类似物三个阶段的过程。目前，重组人胰岛素的销售额增长在第三代产品出现后就逐渐进入停滞状态，市场占比从2000年的90%下降到了2015年的14%。相应地，胰岛素类似物在经历了2000-2010年的高速增长后进入稳定增长阶段，增速10%左右。2015年胰岛素类似物占胰岛素市场比例的86%，处于绝对主导的地位。

　　礼来和诺和诺德是最早进入胰岛素市场的两个巨头。2000年，胰岛素市场从二巨头变为三巨头。当年，赛诺菲凭借Lantus开始从二巨头虎口夺食。到2015年，赛诺菲的全球市场占有率逼近40%，还曾在2013年当了回这一领域的老大。在赛诺菲的强势竞争下，礼来因缺乏长效的胰岛素类似物产品，市场份额从2000年的38.00%下降到了2015年的16.50%。

　　目前，诺和诺德已上市的胰岛素产品有胰岛素类似物，如：门冬胰岛素NovoRapid（速效），地特胰岛素Levemir（长效），预混胰岛素NovoM-ix，以及基因重组人胰岛素全系列产品。还有重磅降糖药人胰高糖素样肽-1类似物诺和力。2015年，诺和诺德的胰岛素销售额达111.92亿美元。

　　赛诺菲目前上市的胰岛素产品有胰岛素类似物Lantus（甘精胰岛素，超长效）、Apidra（赖谷胰岛素，超短效）及重组胰岛素Insuman。2015年，赛诺菲推出Lantus的升级版-Toujeo，销售额1.64亿欧元。这一年，赛诺菲的胰岛素在全球的销售额达93.87亿美元。

　　礼来上市的胰岛素产品有胰岛素类似物Humalog、重组胰岛素Hu-mulin及其预混物HumalogMix系列。因长期没有新产品加入竞争团队，礼来的排位目前落后。

　　就在近期，前两名巨头诺和诺德与赛诺菲在FDA（美国食品药品监督管理局）新产品审批中又发生了较量。据FDA显示，8月下旬，赛诺菲被爆出其与Zealand医药公司合作开发的治疗2型糖尿病药物IGlarLixi的上市申请审批被FDA推迟到11月，并要求两家公司进一步提交关于药物输送设备的具体信息。据报道，赛诺菲此次的遭遇，起于评审专家委员会一成员认为赛诺菲IGlarLixi输送的胰岛素笔系统设计过于复杂，有可能会导致药物输送剂量错误。这一看法或许是FDA作出上述决定的出发点。

　　事实上，赛诺菲为了让IglarLixi早上市可谓费尽心力。尽管此前提交结果比诺和诺德稍晚，但是不惜以2.45亿美元获取优先审批权，可见赛诺菲对这一药物的寄望之重。

　　本来，FDA的决定让赛诺菲这一药物的审批期限推迟到11月，而诺和诺德的同类产品IdegLira将于近期审批，这差点使得赛诺菲的2.45亿美金打了水漂。但是，FDA将诺和诺德的审批推迟到了12月份。因此，赛诺菲2.45亿美金的优先审批权似乎又有了用武之地。

　　在这一轮新药物抢先上市的较量中，双方目前似乎并没有分出高下。

　　中国相争

　　根据国际糖尿病联盟（IDF）公布的数据，2015年中国糖尿病患病人数约为1.1亿人。中国已成为全球糖尿病患病人数最多的国家，中国的糖尿病人占世界糖尿病总病人数的1/4;与此同时，中国糖尿病患者数量仍在持续快速增长。IDF预测2040年中国糖尿病患病人群数量将达到1.51亿人。然而，硬币的另一面却是，因糖尿病的诊断率和治疗率偏低，我国胰岛素市场规模仅为世界胰岛素市场规模的6%左右（100亿人民币/250亿美元）。这也意味着中国胰岛素的市场规模还有3倍以上的增长空间。

　　由于增长潜力巨大，市场容量广阔，中国市场乃药企必争之地。三巨头早已盘踞中国市场多年，直到近些年本土企业甘李、通化东宝崛起。

　　诺和诺德是最早进入中国胰岛素市场的国外制药企业。近些年，尽管绝对体量增大，但其市场份额在缩水。数据显示，从2005到2015年，诺和诺德胰岛素产品在国内样本医院的销售额从1.79亿元增长到7.28亿元，但份额却由70.07%逐年下降到47.84%。其中，胰岛素类似物市场份额逐年上升，2015年度为42.55%;重组胰岛素市场份额下降到2015年的63.68%。

　　礼来是第二个进入中国胰岛素市场的医药巨头，其在国内样本医院的销售额从2005年的0.6亿元增加到2015年的2.41亿元，其市场份额由2005年的23.5%逐步下降到2015年的16.28%。

　　赛诺菲是三巨头中最晚进入国内胰岛素市场的，但单凭着其明星产品Lantus在国内胰岛素市场实现了快速增长。其在国内样本医院的销售额从2005年的482百万元增加到2015年的3.97亿元，其市场份额由2005年的1.87%逐年增长到2015年的26.10%，这使得赛诺菲是近几年唯一一家在中国胰岛素市场份额实现每年提高的国外制药企业。

　　与巨头相争的中国的本土企业主力军是甘李与通化东宝。甘李药业的王牌军是其三代胰岛素产品，通化东宝则是重组人胰岛素。

　　1998年，通化东宝的重组人胰岛素制剂“甘舒霖”上市，中国继而也成为美国、丹麦之后第三个能生产重组人胰岛素的国家。2005年，甘李药业成功上市我国第一支超长效胰岛素类似物--长秀霖。继法国之后，中国成为第二个能生产甘精胰岛素的国家。2006年，甘李药业又上市了中国第一支超速效人胰岛素类似物-速秀霖（赖脯胰岛素）。

　　通化东宝是国产二代胰岛素绝对龙头企业，2015年胰岛素产品销售额13.74亿元，同比增长21.9%，在人胰岛素市场占有率达到20%以上，超越美国礼来公司仅次于诺和诺德。甘李药业的主力军是胰岛素类似物，包括超短效的重组赖脯胰岛素（速秀霖）、超长效的重组甘精胰岛素（长秀霖）及预混物精蛋白锌重组赖脯胰岛素（25R）。

　　与国外胰岛素市场一样，胰岛素类似物在国内胰岛素市场中所占的比例不断上升，逐渐替代了重组胰岛素的市场份额。胰岛素类似物在胰岛素市场的份额由2005年的2.67%增长到2015年第的74.97%。目前，在中国市场上占据主力的是基因重组胰岛素（二代胰岛素）和胰岛素类似物（三代胰岛素）。

　　在胰岛素类似物领域，中国市场的格局是四雄相争，分别是诺和诺德、赛诺菲、礼来三家外企，一家中国本土企业甘李药业。就医药企业的数量而言，在技术含量和科技含量较高的三代胰岛素领域，中国企业和外资企业的数量比是1：3，明显中国企业的数量处于劣势。从2005年起，三巨头诺和诺德、礼来和赛诺菲就一直占据90%以上的中国市场份额。不过从发展趋势来看，三巨头所占的胰岛素市场份额缓慢下降，从2005年的95.43%下降到2015年89.80%，减少的份额主要由国内的甘李药业所夺取。根据甘李药业招股说明书：2013年至2015年，公司甘精胰岛素--“长秀霖”制剂在国内分别实现销售收入6亿元、7.83亿元、及11.4亿元，年复合增长率达到38%。

　　甘李制药董秘王旭州认为，目前国内胰岛素市场的整体态势是国内企业正在实现进口替代。

　　甘李入美

　　“我们在美国开设了临床，美国人第一次用上了来自中国的胰岛素。”在去年9月8日新厂初步落成的时候，甘李药业董事长甘忠如说。在美国开展临床，意味着甘李药业进军国际的愿望开始落地。

　　目前甘李药业是中国唯一一家可以研发和规模化生产以及销售三代胰岛素的企业。在全世界生产胰岛素的企业中，甘李药业处于非常独特的地位。其产品基本上覆盖了长效、短效、速效等各个类型的胰岛素。

　　甘李药业在国内市场份额不断提升，竞争也不断加剧。在此背景下，甘李药业欲进军国际市场。“我们要走出去，不仅仅是一个产品，后续还有更多的产品走出来，这是公司的发展方向。”甘李药业新药研发总监李恒说。

　　据了解，2012年，甘李药业启动了欧美注册项目。进军欧美步伐首先在美国起步。去年7月，甘李药业启动了美国的临床实验，并在去年12月完全启动了一期临床实验。甘李药业告诉记者，如果一切顺利，预计一期临床将完毕，计划在明年2月份的时候启动三期临床实验。

　　甘李药业的甘精胰岛素通过了FDA的生物一致性评价，这也是其在美国开展临床试验的前提。“这个临床实验在美国做的规模非常大。礼来用的病人数目在美国是4000个病人，这4000个病人包括I型、II型糖尿病和儿童用药，在欧洲还有1000个病人，所以一共是5000人。我们计划也差不多，投资约为3亿人民币。”李恒称，投资这么大，第一是反映了甘李长远的发展目标，希望走出国门成为世界性的公司。第二，反映出甘李对产品质量的自信。

　　中华医学会糖尿病学分会（CDS）名誉主任委员纪立农教授在接受记者采访时表示，分析表明甘李药业的甘精胰岛素“长秀霖”，与原研药相比无论是在一级结构上还是三级结构上都是一样的，而临床试验也证明长秀霖具备原研药的生物等效性。

　　甘李药业董秘王旭州称，甘李和通化东宝曾签署市场互不进入协议，值得注意的是，这一协议已经到期。这意味着，未来甘李将进入二代胰岛素市场，通化东宝也将进入三代胰岛素市场。当下，通化东宝的三代胰岛素正在临床阶段，甘李也在积极研发二代胰岛素。甘李药业称，这个技术也已经成熟了。将来可能会形成通化东宝、甘李药业都在中国市场销售二代、三代胰岛素的情况。

　　几年后，国内胰岛素市场的进口替代到了一定的阶段，可能会进入国内企业比较激烈的竞争状态。“从战略性的角度，面向广阔的国际市场，又有强大的技术作为后盾，继续做强做深，再延伸到海外市场，是公司未来发展的很好的方向。”王旭州说。

　　按照甘李药业的计划，2017年2月份左右启动美国的III期临床实验，预计到2019年年底左右完成；争取在2020年将结果报给美国FDA。