肿瘤疫苗：攻克癌症的新希望？

　　2016年09月21日讯 1796年，英国医生爱德华·琴纳为一名8岁男孩首次进行了牛痘接种，确保其终生未感染天花；1980年，世界卫生组织宣布天花被彻底消灭。人类花了184年的时间，征服了被史学家称为“人类史上最大种族屠杀”罪魁祸首的天花，其中起到决定性作用的，正是天花疫苗。

　　与天花相比，人类生命在21世纪所面临的最大威胁，毫无疑问当属肿瘤。据文献显示，中国2015年新增癌症病例约429.2万，癌症死亡人数281.4万人。同时，一个令人充满期待的新名词--肿瘤疫苗，近年来正越来越多地出现在大众的视线之中。

　　肿瘤疫苗有没有可能像牛痘战胜天花一样帮助人类战胜癌症？在目前阶段，它对肿瘤患者的实际意义又在哪里？今天就带领大家一起来认识肿瘤疫苗的“庐山真面目”。

　　不仅是 “保护伞”， 肿瘤疫苗比你想象的有才！

　　自美国总统尼克松签署了“国家癌症法案”，人类攻克癌症的希望在经历了40多年来无数次的失败后，仍然前途未卜。传统治疗恶性肿瘤的三大方式为手术、放疗和化疗，虽然都具有一定的疗效，但并非对所有的肿瘤均有效，而且对人体有明显的毒副作用。

　　随着医疗技术的不断进步，科学家们也在努力探寻更有效的治疗方式。13年12月21日，美国《科学》（Science）杂志将“肿瘤免疫疗法”作为2013年六大科学领域最值得关注的领域之一，肿瘤疫苗也越来越受到人们的关注。

　　疫苗自巴斯德时期开发以来，直至现在成熟商业化的各类疫苗出现，挽救了无以数计的生命。而各个国家法定的新生儿疫苗接种计划更是让白喉、破伤风、百日咳和麻疹等曾经肆虐过人类的疾病淡出人们的视野。

　　癌症是否也可以预防？这是一个格外诱人的设想！因此，科学家们尝试着，以研制疫苗的方式来治疗癌症。

　　美国国立卫生研究院（NIH）将肿瘤疫苗定义为一系列生物修饰物，通过激活患者体内的免疫系统的能力来控制感染以及抵御疾病，并将其分为两类，一类为预防型，原理类似小时候注射的小儿麻痹症的疫苗，用于健康群体的预防；另一类则为治疗型，通过强化患者的免疫系统来抵抗肿瘤，直接对患者的肿瘤细胞开火，实则为免疫疗法的一种形式。

　　宫颈癌疫苗：不让梅艳芳的悲剧重复上演

　　说到肿瘤疫苗，则不能不提HPV疫苗。宫颈癌，一种常见的女性癌症，据世界卫生组织（WHO）公布的信息显示，宫颈癌是发展中国家女性第二大常见癌症，也是致死率最高的癌症之一。

　　在我国，女性罹患宫颈癌的情况也是令人堪忧。据中国医学科学院肿瘤医院肿瘤流行病学研究室提供的数据显示，宫颈癌已经成为我国15岁至44岁女性中的第二大高发癌症，每年约有13万新发病例。

　　令人欣慰的是，宫颈癌虽然高发却并不可怕，科学家已发现人乳头状瘤病毒（HPV）是导致宫颈癌的罪魁祸首。1991年，澳大利亚科学家伊恩·弗雷泽和中国科学家周健合作，通过重组DNA技术制备出外形与HPV病毒类似的病毒样颗粒，这种病毒样颗粒不含导致疾病的DNA，却能刺激身体产生针对这种病毒的免疫反应。弗雷泽预言，以此基础研发HPV疫苗可能在未来根除宫颈癌。

　　2006年，弗雷泽的预言成为了现实。第一个HPV疫苗佳达修（Gardasil？）由美国默克公司（Merck）研制，得到了美国食品和药物管理局（FDA）批准，并自06年上市以来已先后获批用于：

　　①女性预防HPV6、 11、 16和 18型病毒引发的宫颈癌、外阴癌、 阴道癌及相关癌前病变；

　　②预防由 HPV6 型和 11 型引起的女性及男性生殖器疣；

　　③用于 9--26岁人群预防由 HPV6、 11、 16和 18型引起的肛门癌和相关癌前病变。

　　作为 4价疫苗， Gardasil预防HPV感染的成功率达 96％， 且抗体有效时间可至少持续 4--5 年。

　　第二种疫苗希瑞适（Cervarix）是由葛兰素史克（GSK）研制，并于2009年10月获得美国 FDA的批准在美国正式上市。据临床研究报道，涉及14个国家18000多名女性的大型研究显示，在（34.9±6.4）个月的随访期内，疫苗对 16、18 型 HPV相关宫颈上皮内瘤变的预防有效率为 92.9％。总体来看，HPV疫苗的预防有效率都在90%以上。

　　虽然10年前佳达修就已在美国上市，但由于三期临床试验以及各项政策等原因，直至2016年7月18日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）终于批准葛兰素史克旗下希瑞适上市，这无疑给中国女性带来了福音。

　　PS：GSK今年还未有推广希瑞适的推广计划，国内消费者能使用上这个产品可能还需要等到明年。

　　前列腺癌，不能防，但能治！划时代的Provenge?

　　如果说HPV疫苗作为第一个FDA批准的肿瘤疫苗，给广大的女性带来了福音，那么Provenge？的批准则拥有划时代的意义。

　　2010年 4月 29日，美国 FDA正式批准，将 Dendreon公司的Provenge？用来治疗激素无效的无症状或症状轻微的转移性前列腺癌，成为首个被美国 FDA批准上市的新型治疗性肿瘤疫苗。

　　该疫苗由患者身上提取的末梢血单核细胞，经前列腺酸性磷酸酶（PAP） 与颗粒球巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF）结合蛋白的体外激活和培养，然后回输到患者体内，具备个体化特征。Ⅲ期临床试验证实，Provenge？可降低患者的死亡风险，平均延长生存期 4.1个月（25.8个月vs. 21.7 个月）。

　　众所周知，免疫系统作为人体的一道屏障，不仅会抵御外来病菌的侵袭，对于自身产生的废物或肿瘤细胞也会通过吞噬降解等方式清除干净。前列腺癌疫苗的策略就是把PAP作为免疫系统识别癌细胞的标志，在体外培养抗击癌细胞的免疫细胞，然后输回到人体，特异性地杀死肿瘤细胞。

　　与传统的预防性疫苗不同的是，Provenge？的本质成分并不是一类经减毒或灭活的病菌或病毒，而是患者自身的DC细胞。将人体的免疫系统这一肿瘤杀手的武器进一步特异性地进行了强化。这种基于DC细胞诱导肿瘤抗原强免疫应答的治疗性肿瘤疫苗，为治疗癌症开辟了一种新的思路。

　　令人扼腕的是，由于高昂的生产成本、复杂的操作和市场推广等因素以及来自治疗前列腺癌的两个革命性特效新药阿比特龙和恩杂鲁胺的竞争，Provenge？的研发公司丹德里昂公司在2014年宣布破产。

　　而在2015年，Provenge？被加拿大拉瓦勒市的瓦利安特制药公司收购。该公司为上述前列腺癌治疗药物和已破产的丹德里昂公司的其他资产支付了4.15亿美元，并继续推广销售此产品。

　　黑色素瘤、肺癌、乳腺癌…更多新疫苗正在路上！

　　除了Provenge？，还有许多肿瘤疫苗药物进入到了FDA的临床研究阶段，据不完全统计，目前已有20多个肿瘤疫苗正处于Ⅲ期临床研究。

　　说起古巴我们会想到盛产的橡胶，以及古巴人民的精神领袖切格瓦拉，很少有人会联想到古巴的医学。上个月来自古巴的研究者在“Clinical Cancer Research”上发表了肺癌疫苗CimaVax一个三期临床试验的结果。使用CimaVax的患者获得了更长的中位生存期，并且在治疗前患者体内EGF浓度越高，治疗效果越好。美国纽约罗斯维尔帕克癌症研究所正在与古巴方面共同推进CimaVax在美国的临床试验，该疫苗的监察审批也提上议程。

　　前期研究表明，表皮生长因子（EGF）与表皮生长因子受体（EGFR）结合会促进肿瘤细胞的恶性生长，CimaVax本质是人源EGF与一个叫P64蛋白的重组体，它能提高针对EGF抗体的表达水平，从而抑制了EGF与EGFR的结合。CimaVax并不能治愈癌症，但它能使肿瘤细胞的代谢水平受到控制，延缓病情的发展。研究报道，CimaVax能帮助60岁以下肺癌患者延长总生存期至18.53个月，而不使用CimaVax的患者平均总生存期只有7.55个月。

　　此外，处于Ⅰ期、Ⅱ期临床研究的肿瘤疫苗已近 140个，其中以黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗最多，仅在美国Clinical Trials注册资料库注册的相关临床试验便达 860多例；全球已有20多个肿瘤疫苗正在进行Ⅲ期临床研究。

　　科技在进步

　　无论是预防性的还是治疗性的肿瘤疫苗，Gardasil？、 Cervarix ？、Provenge？得到FDA的批准上市以及CimaVax和Vitespen进行Ⅲ期临床研究，肿瘤疫苗都给治疗癌症带来了新希望。

　　2011年，拉尔夫·斯坦曼凭借发现树突状细胞（DC cell）在特异性免疫系统中的作用，与另两位科学家分享诺贝尔奖。实际上，拉尔夫？斯坦曼（Ralph·Steinman）本人在罹患胰腺癌后，除了手术及标准化疗，他先后尝试了自己设计3种肿瘤疫苗，虽然在诺奖公布前3天去世，但其从确诊胰腺癌到过世，最终获得了4年的生存期，比一般患者的生存期要长。这其中，是否疫苗也起了重要作用，我们已无法验证。

　　随着生物科技的飞速进步，我们相信，人们终将找到攻克癌症的方法。至于肿瘤疫苗最终能否帮助人类彻底免受癌魔侵害，能否真的成为攻克癌症的利器，就请让时间告诉我们答案。