Alkermes抗抑郁药物ALKS5461三期临床一胜两负，美国FDA或将再次面临考验

　　2016年10月21日讯 爱尔兰生物制药公司Alkermes宣布其抗抑郁药物ALKS5461在一个叫做FORWARD-5的临床试验中达到一级临床实验终点。该临床试验有407位对标准疗法应答不佳的受试者，按照Montgomery- sberg抑郁评定量表和安慰剂相比患者的抑郁严重程度获得明显改善，但没有报道具体评分，据说副作用一般不是很严重。Alkermes公司的CEO Richard Pops披露，准备把这个结果和之前的二期临床结果打包申报上市。投资者反应强烈，Alkermes公司股票在市后交易中暴涨45%至每股61美元。

　　抑郁是一个非常常见的大众性疾病，据说高达三分之一的人群有不同程度的抑郁。全球有3-4亿的人口受抑郁的困扰，而且多数患者对标准疗法不应答。在美国有60%以上的患者需要使用二线药物，其中大于40%的人群对二线药物的应答也不理想。更严重的是因为开发抗抑郁症药物非常困难，多数药厂已经逐渐离开这个领域。安慰剂效应大而又波动是抗抑郁药物开发的主要难题之一。

　　一天一次口服的ALKS5461是丁丙诺啡（Buprenorphine）和Samidorphan（ALKS 33）的复方组合。前者是阿片受体kappa亚型拮抗剂，但有mu亚型激动剂活性，所以有成瘾风险。Samidorphan则是mu亚型拮抗剂，可以抵消丁丙诺啡的激动剂功能，净结果是抑制kappa亚型。临床实验表明，每天服用一次ALKS 5461，不会引起上瘾。ALKS 5461早在2013年10月获得美国FDA的快速审批资格，用于治疗标准疗法不起作用的重度抑郁症（MDD）的辅助治疗。但在今年1月21日，Alkermes公布ALKS5461在共有814位对标准疗法应答不佳的受试者参与的FORWARD-3和FORWARD-4试验中，两个剂量的ALKS5461都未能比安慰剂改善抑郁症状。Alkermes股票当天被无情腰斩。

　　尽管Alkermes的CEO信誓旦旦，对FDA批准以FORWARD-5为主体的新药申报充满信心，但笔者以为FDA据此批准ALKS5461的机会很小，相反很有可能要求Alkermes再做一个三期临床。正是因为抗抑郁类药物安慰剂效应比较大，即使上市上市药物之前也经常在晚期临床试验中错过试验终点，所以这样药物的批准通常需要至少2个或以上的阳性3期临床结果。除非FORWARD-5的阳性结果非常显着，以至于能使FDA再次破例。至于Richard Pops提到的采用之前二期临床的阳性结果替代，这个二期临床不仅未达到统计学显着，而且量效曲线成U型，即低剂量疗效好于高剂量。

　　FDA在上个月批准了Sarepta Therapeutics极富争议的RNA药物Eteplirsen（商品名Exondys 51），用于治疗外显子51跳跃型杜氏营养肌不良症（DMD）。据此许多投资者认为FDA批准新药的门槛有所下降。一些药厂甚至也跃跃欲试，再次申报一些之前被拒的新药申请。“但这个审批决定不是建立在严格的科学数据之上，而是真情战胜了科学，是FDA傲慢与偏见的产物。”所以笔者认为投资者的这次反应有点过度，股票市后交易涨至每股61美元，回到今年1月Alkermes公布2个失败临床结果之前的水平。Alkermes公司的这次临床申报可能再次让美国FDA面临考验。