耐药性阴云困扰下的抗生素治疗

2016-10-24 21:27 来源：网友分享

　　2016年10月23日讯目前，人们公认的对耐药的担忧似乎有些烟消云散，因为之前尚没有出现完全无药可治的超级细菌，尤其是在多粘菌素耐药基因mcr-1还没有遇到一个对于其他抗生素都耐受的的药物之前。mcr-1基因是于2015年在中国和欧洲及2016年在美国，检测到的质粒中多粘菌素的耐药基因。

　　随着这一发现发现，完全无药可治的超级细菌的出现似乎无可避免，已经成为迟早要面对的问题。

　　印第安那大学教授生物技术实践教授Karen Bush在2016年度波士顿举行的美国微生物学会（ASM）上对听众表示，目前，传染病世界只是“等待”mcr-1质粒找到并进入碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（CRE），从而产生真正无药可治的超级细菌，“我们希望这一天能迟一点到来”。

　　在此期间，虽然很多细菌并不是对于所有抗生素耐药，但其耐药性已经足够杀死被感染对象。根据疾病控制和预防中心（CDC）数据，美国每年死于耐药细菌感染的人数达23000例。

　　《抗生素耐药性综述》，也称为“O’Neil报告”是由英国政府委托威康信托基金会于2016年5月发表的。在报告中，作者预计到2050年，抗生素耐药性将直接导致全球1000万人死亡，这一数字远远超过心脏病，这一目前世界卫生组织指出的首要死亡原因。2012年因心脏病导致740万人死亡。

　　就目前而言，英属哥伦比亚大学的微生物学和免疫学教授Robert Hancock在ASM微生物会议上表示，“即使就现状而言，我们仍然面临着巨大的亟待解决的医学问题。”

　　这些问题包括死亡率达30%的败血症，败血症的主要治疗方法就是抗生素，还有严重烧伤，严重烧伤的患者通常死于感染。

　　最重要的是，抗生素丧失有效作用将波及现代医学，带来深远影响。没有了抗生素，很多目前看来严重但常规的手术，如外伤、早产、癌症化疗和外科手术等，将变成一场医学上的俄式轮盘赌博。

　　普遍共识认为，但凡是通过杀死细菌起效的抗生素药物，最终将无可避免的走向耐药性的命运。

　　国家过敏和传染病研究所（NIAID）在2014年报告中，就当前状况和抗生素耐药性项目的未来方向表示，从根本上讲，耐药性“是无可避免的进化的结果，微生物将通过突变摆脱致死性选择压力。只要我们设计抗生素药物用来杀死细菌，抗生素耐药性就一定会继续出现。”

　　但并不是所有人都认同这一观点。东北大学药物发现中心主任和teixobactin（一种新型抗生素）的发现者Kim Lewis在ASM会议上表示“我们当前所认可的原则是抗药性总是不可避免的产生，而这一原则可能是错误的。”

　　但Lewis的观点毕竟是少数派报告。印第安那大学生物技术实践教授Karen Bush在Lewis后发言，回顾了抗生素研发流程，并表达自己的观点，认为“对任何抗生素耐药性最终都是无可避免的”。

　　Lewis的观点基于如下事实：teixobactin的作用靶点不是蛋白质，而是细胞壁上的脂质成分，意味着不能通过单位点突变产生耐药性。此外，外排泵是抗生素疗效最难攻克的屏障，而该药物无需进入细胞发挥疗效，因此细菌外排泵无法对其产生作用。

　　万能药物被攻破

　　不管是曾经认为多么无敌的抗生素，细菌总是能找到击败它的方法。

　　万古霉素是以细菌细胞壁复杂组成部分为靶点的抗生素。Spero Therapeutics公司早期药物开发执行总监Micchael Pucci向BioWorld Today表示，“当我还是个研究生的时候，人们说不会有细菌对万古霉素耐药。而今天万古霉素耐药肠球菌（VRE）作为一种医院获得感染源频频发生。”

　　而对药物发现来说，耐药性是否无可避免并不会对临床情况造成太大影响。

　　Spero公司CEO Ankit Mahadevia对BioWorld Today表示，“我们作为药物开发者有一种不同的观点，那就是，我们必须接受产生耐药性这样一种可能”。

　　不论“我们假设耐药性的问题严重程度如何，我们必须获得数据”，来理解可能导致对一切在研药物产生耐药性的潜在机制。

　　耐药性问题与科学、经融和公众卫生方面息息相关。当前，耐药性正在成为公众健康问题，而科学研究和政治并没有做出及时的应对。

　　原则上，很多开发药物的科学方法可以减缓耐药性的发生。延缓耐药性产生为现有药物争取更多机会，为开发新药赢得时间。

　　突变、变化或失活

　　总体看，细菌对药物产生耐药的机制有三种：抗生素靶点产生突变，限制药物进入靶点，和导致药物失活。

　　实际情况下，多数耐药性细菌利用了上述所有三种机制。

　　Lewis认为发现攻克耐药细菌新药的方法在于将研究范围扩展到他所谓的“微生物暗地带”--目前能用培养基在培养皿中培育的微生物仅占1%，除了已经发现的生物医学方法，还有其他研究细菌的方法。

　　由此Lewis开发了Ichip，通过这种方法能培养约一半种类的细菌，并用该方法发现了teixobactin，目前创业公司Novobiotic制药公司正在进行临床前开发。

　　联合治疗可帮助恢复或延长药物疗效，将抗生素作为联合用药的一部分，降低抗生素剂量，以推迟耐药性的产生。

　　β-内酰胺酶抑制是其中最成熟的联合治疗之一。

　　β-内酰胺类抗生素是一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素。细菌产生耐药性的一种常用方法是通过获取β-内酰胺酶，这种酶可以破坏抗生素。β-内酰胺酶种类多样，目前有大量抑制剂处在临床开发不同阶段，其目的均为通过防止细菌破坏而保存β-内酰胺类抗生素的活性。

　　2016年6月，Allecra Therapeutics公司B轮融资中获得2200万欧元（2470万美元）用于AAI202的II期试验，AAI202是β-内酰胺抗生素和专利保护的超广谱β-内酰胺（ESBL）抑制剂的组合药物，设计用于治疗革兰氏阴性菌多药耐药感染治疗（参见2016年6月16日，BioWorld Today）。

　　难以突破的位点

　　另一个联合治疗的例子是Spero公司的SPR741，该药以革兰氏阴性菌细胞外膜为靶点。

　　通常来看，革兰氏阴性菌的开发前景要比革兰氏阳性菌更为困难，部分原因在于革兰氏阴性菌多一层细胞膜，使得药物更难进入细菌。

　　对革兰氏阴性菌耐药性是更为棘手的临床问题，专门设计攻破耐药性威胁的药物对革兰氏阴性菌的活性差。SPR741如果成功，能拓宽新药和老药的有效作用细菌范围。

　　突出重点！

　　而抗生素耐药性中存在所谓的“旁立者现象”，这种现象存在于抗生素广谱活性中。包括大肠杆菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌在内的很多细菌共生存活，只有在突破机体防御系统发生全身感染后才引发疾病，通常发生在已经患病或免疫功能低下的患者中。

　　广谱抗生素使用时，每个抗生素疗程同时影响共生微生物并用抗生素治疗的感染，如果共生细菌引起全身感染，那么这种共生细菌就具有耐药性。

　　消灭微生物的同时也为更难以对付的细菌提供了新的缺口，使得其变得难以消除，比如导致医院获得性复发性腹泻的艰难梭菌。

　　而窄谱抗生素在临床应用上却面临挑战，很多疾病，如肺炎，可由多种不同细菌引起，在明确识别真正病因前就要立即开始治疗。

　　通过培养细菌发现患者真正感染的细菌需要花费数天，严重败血症患者中，最极端情况下，治疗开始晚1小时，死亡率就能增加7-8%。

　　因此，窄谱抗生素仅适合应用在已知致病细菌，或存在快速诊断方法的病例。ASM会议上，华盛顿大学医学院病理学和免疫学副教授Carey-Ann Burnham向听众表示，“圣杯”（“my holy grail”）可以在5个小时内就识别准确感染源。

　　虽然存在重重约束，但窄谱抗生素不断发展，尤其是患者自身免疫对抗窄谱药物：抗体。