中国研究终于登场：新辅助还是辅助，这是一个问题

吴一龙教授cslc0501研究最终结果发布

当地时间2016年10月7日，入围2016年esmo大会口头报告(proffered paper session)的中国研究(cslc0501：multi-centre randomized controlled study comparing adjuvant vs neo-adjuvant chemotherapy with docetaxel plus carboplatin in resectable stage ib to iiia nsclc)率先登场

研究摘要

该研究在2006年3月至2011年5月期间共从13所中心纳入214例Ⅰb～iiia期可进行手术切除的非小细胞肺癌(nsclc)患者。其在198例随机分组后97例进行3周期的新辅助化疗(n组)，其余101例则过3周期的辅助化疗(多西他塞+卡铂)方案治疗( a组)治疗;两组患者治疗3～6周后行手术。入组患者中位年龄为58岁，80.3%为男性，48.5%为腺癌，Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲa期患者的比例分别为32.5%、12.2%、28.4%和26.9%。

结果显示，n组100%患者完成了新辅助化疗，a组87.4%的患者完成了辅助化疗。治疗过程未出现预料外的毒性反应，41.2%的患者发生3～4级中性粒细胞减少，a组1例患者发生与化疗相关的死亡，n组1例患者因围手术期肺栓塞死亡。

n组客观缓解率(orr)为34%，12.4%的患者发展为pd。n组与a组的3年无进展生存(pfs)率分别为43.0%及56.0%[风险比(hr)为0.76，p=0.172]，3年总生存(os)率分别为64.0%及68.0%(hr为0.88，p=0.602);5年pfs率分别为33.0%及50.0%(hr为0.69，p=0.051)，5年os率分别为43.0%及60.0%(hr为0.66，p=0.049)。

研究提示，对于Ⅰb～iiia期可进行手术切除的nsclc患者，多西他塞联合卡铂的辅助化疗或新辅助化疗方案均可行且安全。两种方案的3年pfs率和os率无显著差别;但对于5年os率的改善，辅助化疗优于新辅助化疗。

荷兰肿瘤研究所及阿姆斯特丹学术医院p. baas教授

在现场点评中指出，对于nsclc患者而言，生存与肿瘤的分期密切相关。根据既往研究数据显示，Ⅰ期患者的5年生存率可达60%～70%，Ⅱ期和Ⅲ期患者5年生存率分别为40%～55%和10%～25%，若疾病进展到Ⅳ期，则患者的5年生存率通常<1%。目前临床上有约30%的患者诊断时已为Ⅲ期。而通过辅助化疗或新辅助化疗，帮助患者能够进行手术，是目前临床采取的主要治疗手段之一。在cslc0501研究前报告的lba41探讨了将pd1抑制剂用作新辅助治疗的可能性，而cslc0501研究则通过多中心研究比较了辅助化疗与新辅助化疗。

cslc0501研究结果有些意外，新辅助化疗方案未能优于辅助化疗方案，可能的原因包括：ct检查结果未能精确反映患者的肿瘤分期，从而导致治疗结局上的偏差。而在这些研究结果背后，仍存有很多相关的临床问题值得深思，包括：① 这些患者术后是否应该继续给予同方案维持治疗;② 在术前辅助治疗方案中尝试使用免疫治疗(免疫检查点抑制剂)的可行性到底如何;③ 在治疗前如何进行样本分析等。

baas教授同时也指出，下一步的研究方向，将从对新辅助化疗方案和辅助化疗方案的比较，移步到免疫治疗与新辅助化疗的相互比较中，也希望能有更多优秀研究出现，造福患者。

现场采访：听研究者讲研究相关的故事

如果能够带来同等获益，新辅助治疗和辅助治疗到底如何选择?

既往临床研究显示，辅助治疗能够为可手术nscllc患者带来5%左右的生存获益，已成为这部分患者的标准治疗策略。同时，学者们在对一些研究的荟萃分析中看到，新辅助治疗也能为患者带来5%左右的获益。

那么面对此5%与彼5%，对于需要围手术期化疗治疗的nsclc患者，我们应该如何选择?吴一龙教授在接受采访中表示，这正是临床实践中亟需给予解答的实际问题。

但纵观既往的研究，针对这部分患者新辅助和辅助治疗孰优孰略的循证医学数据并不充分从而无法给出标准答案。因此，吴教授带领团队开展了本次研究，希望对于新辅助治疗与辅助治疗展开头对头的比较，最终找到对患者最为合适的治疗答案。

早期治疗相关的临床研究，总是“计划赶不上变化”

在该项研究设计中，预计招募400例nsclc患者。但与其他辅助治疗研究一样，都面临着时间跨度较大的问题。跨度变大意味着发生变化的几率变大，所以在近十年的时间里很多nsclc早期临床治疗的策略已经发生了改变。

其中最大的改变之处就是在该研究2006年开始入组时，包括了ib期的nsclc患者，而到了2008年，肺癌治疗领域已经公认这部分患者并无法从辅助化疗中获益，因此只能将这部患者的入组终止。

而中国临床实践当中面临越来越多早期患者出现的现实情况，由此导致研究入组速度降低，并在2011年研究提前终止。不过吴一龙教授表示，即便没有达到预计的400例患者，当前200例左右患者例数的统计数据也基本可以给出问题的答案。在公布的研究结果当中，观察两组患者生存曲线，在3年后已经有明显分开的趋势，两组患者3年无病生存(dfs)率接近统计学差异的临界值。

“阴性”并不意味失败，给出临床实践的标准答案就是成功

单看研究结果，两组患者的生存并没有得出统计学差异。分析其中可能的原因，首先从患者依从性方面来讲，在接受新辅助治疗的患者中有15%患者并未继续行手术治疗。这其中有部分患者出现疾病进展而有部分患者因疗效较好不愿再接受手术治疗，这有可能是新辅助治疗疗效受到影响的原因;而对于点评环节中所提到的具体化疗方案是否影响结果的问题，吴一龙教表示，当前nsclc患者标准的辅助化疗方案只有长春瑞滨，既往的临床研究中辅助化疗方案也都是根据医生自己的经验进行选择，而本次研究是将化疗方案加以明确，两组患者均统一接受多西他赛+卡铂的方案，数据方面也优于既往长春瑞滨的数据。而点评专家提到的培美曲塞在晚期nsclc患者中的确显示了在保证疗效的同时安全性更好，但对于耐受性相对较好的新辅助治疗和辅助治疗的患者，强有力的化疗方案才是治疗的首选。

总体来看，通过该研究结果吴一龙教授指出，当前对于早期可手术nsclc患者来讲，仍要以辅助治疗为明确的标准方案，新辅助免疫治疗，临床试验到临床实践长路漫漫

吴一龙教授指出，当前在免疫治疗近年不断火热、引发关注的情况下，将其用于新辅助治疗当中肯定是一个好的畅想。但目前公布的一些研究，尤其本次esmo中就公布了lba41这样将免疫药物用于新辅助治疗中的研究，总体来讲样本例数特别少，还需要进一步大样本临床研究加以证实;同时，治疗的有效率(20%左右)较低，仍不能满足当前临床需求。不过可以说为我们带来了一个新的理念和信号，值得临床学者们加以探索，但它距离临床实践，还有一段相当长的路要走。