FDA最新药品审批展示的各方言行

　　2016年09月24日讯 美国FDA于9月19日批准了一款备受争议的药物Exondys51（eteplirsen），这是首个用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的药物。DMD是一种罕见X染色体隐性遗传疾病，表现为进展性肌肉退化和肌无力，患者一般为男孩，全球发病率为1/3600，该病会使患者活动能力逐步丧失，随着疾病进展，患者一般在20岁左右早逝。该药由SareptaTherapeutics公司研发。

　　在对于SareptaTherapeutics是否提供了足够的证据证明其药品对患者具有临床意义的获益展开了长达数月的旷日持久的争论后终于迎来了该药的批准。FDA做出的这一批准决定，从根本上推翻了自己的医学工作人员在今年早些时候对只在小型临床试验中测试的药物有效性的质疑。对于Exondys51的争论还引发了关于药品批准标准的更大的问题，尤其是当药物用于治疗一种罕见的致命性的疾病，而且没有其它治疗方案时。药品审评与研究中心（CDER）主任JanetWoodcock医师在声明中表示，“在罕见病中，由于受每种疾病影响的人数少并且缺乏对许多疾病的医学人士，新药研发尤具挑战性。”

　　“Exondys51是根据FDA加速批准路径获批，替代临床终点是在某些Exondys51治疗患者中观察到的骨骼肌中抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的增加。FDA认为Sarepta提交的数据证明了抗肌萎缩蛋白的增加有可能合理的预测在一些证实了是抗肌萎缩蛋白基因51号外显子跳跃突变的DMD患者的临床获益。尚未建立包括改善运动功能在内的Exondys51的临床获益。在做出批准决定时，FDA考虑了该药的潜在风险，以及该疾病对儿童的生命威胁和损害并且缺乏可用治疗药物。”根据加速批准规定，作为批准的条件之一，FDA要求Sarepta开展一个为期两年的随机对照试验以证实该药的临床获益。目的是确定该药是否能真正改善运动功能。如果试验失败，FDA将采取措施撤回批准。

　　同时，FDA还授予Exondys51快速通道认定、优先审评、孤儿药认定。Sarepta通过该药的批准收获一张罕见儿科疾病优先审评券（PRV），这是FDA发出的第7张罕见儿科疾病PRV，该PRV计划很快将于本月30日到期。

　　Woodcock在给CDER员工的一封宣布批准的电子邮件中表示，“Exondys51的批准反映了FDA在法律框架内应用灵活性处理我们经常在罕见、危及生命的疾病中遇到的挑战的能力。……在这种情况下，因为疾病危及生命的性质；缺少可用治疗药物；目标人群是已经患有罕见病的一小部分群体的事实以及是构成孩子生活障碍的事实而需要灵活性。这些因素与抗肌萎缩蛋白产生数据以及药品的低风险概况一起推动了FDA在加速批准途径下对该药的批准。”

　　Exondys51的命运一直以来作为FDA和希望FDA采取更加广阔的视角批准未满足用药需求药品的患者群体之间激烈斗争的试金石被密切关注。这是一条漫长而艰苦的道路，FDA和Sarepta曾反复争论一些重要的技术细节。

　　FDA内部争议激烈

　　FDA内部对于该药的批准有着不同寻常的争吵，从对关键科学问题的争论演变为正式争议，药品审评部门的负责人被指责过于积极的参与到该药的评估过程中。对该药的最终准许决定落在了FDA局长RobertCaliff医师身上。在上周五发布的一份12页的备忘录中，他表示听从CDER主任JanetWoodcock医师的意见。Woodcock在该药的批准上备受争议，她极力推进Exondys51的批准而一路上与其他FDA官员发生冲突。

　　FDA工作人员之间常常对于何种程度的临床试验数据支持新药批准有分歧。但围绕Exondys51争议的激烈程度强调了这一事件的利害关系。FDA官员之间的纷争也反映了FDA面临的压力与日益激进的患者群体对药品的支持的更广泛的争论。Califf在备忘录中指出，“在专家从不同角度审查临床证据时发生的常见分歧之上并没有关于科学的争论，在科学上大家是有基本认知的。显然，Woodcock医师的决策利用了根据相关法律规定所提供的灵活性，包括考虑到疾病和缺乏替代疗法的危及生命的决策。”

　　Califf不得不发布备忘录以回复由药品评价办公室（ODE）主任EllisUnger医师提交的正式争议。Unger医师在工作中向Woodcock汇报，但不同意她批准该药的决策以及她四处努力支持批准的方式。Unger在争议中确定了与通常的标准决策过程的四项偏离。他称Woodcock参与到审查的早期阶段；她“广泛地参与”规划和参加春季举行的专家小组会议；她在五月份FDA审评小组完成审评备忘录草案之前做出批准该药的初步决定；她在Unger完成自己的备忘录之前发布了最终决定备忘录。

　　并不只是Unger这样认为。在一份8月8日给Unger的备忘录中，FDA代理首席科学家、召集争议审查委员会的LucianaBorio医师写道，“我们担心这些行动可能冷却了（CDER）内部的科学辩论，并在决策过程的最后阶段减少了审评小组的参与程度。”“Woodcock医师从非常早期阶段就明确从她的顶层位置推动着朝向具体的结果发展，而不是确保科学审评从决策链的底部开始启动。”Borio指出，至少两名工作人员离开或即将离开以回应决策过程，“并且通过外部力量施加压力。”

　　根据备忘，Woodcock承认Sarepta提交的试验数据在赢得批准方面有一些问题，但她不同意Unger和其他FDA工作人员关于接受药物治疗的男孩会在多大程度上经历有临床意义的获益的看法。

　　Unger坚持认为该药的批准会损害FDA批准过程的长期基础。他在7月18日的争议报告中表示，“通过允许一个无效的药物上市，本质上只是科学上优雅的安慰剂，给成千上万患者和他们的家庭以虚假的希望，换来的却是苦难和风险。我认为这是不道德的，并且是适得其反的。可能还会产生显著的和不必要的财务费用。”他指出，该批准“将会释放这样的信号，即政治压力甚至是威胁而非科学引导FDA的决策……这样低的标准将削弱FDA确保获批药品有效性的能力，将会质疑我们所做的大部分决策。将标准降低到这个水平相当于倒退回到了1962年通过的针对《联邦食品、药品和化妆品法案》的《Kefauver-Harris药品修正案》对药物有效性做出要求之前。”

　　根据Borio表示，Unger和FDA审评小组成员均告诉争议审查委员会，Woodcock“似乎侧重于来自患者倡导团体和国会的外部压力，而且她经常谈论有关eteplirsen的决策在总体政策方面的影响。”

　　争论焦点

　　事实上，争论的焦点是是Exondys51是否能够充分产生较高水平的抗肌萎缩蛋白。另外，FDA还对Sarepta所依赖的小型12例患者的临床试验结果以及试验参与者经受的六分钟行走测试的可行性表示怀疑。此外，Sarepta没有如FDA要求的那样开展更大的涉及使用安慰剂的试验。鉴于这些担忧，FDA咨询委员会专家小组于今年4月25日投票（7-6）表决该药不应获批，并且以微弱多数认为该药似乎无效。这些决定在为期一天的会议上做出，当天的会议不时被来自家长和孩子的恳求批准游行打断。

　　尽管得出不建议批准的结果，但FDA似乎暗示家长不应该失去希望。Woodcock在当天安抚众人的讲话中表示，“基于今天提交的数据可能会得到不同的结论……如果不能批准对灾难性疾病真正有效的药品-后果是极其严重的。”因此，之后FDA于6月3日出乎意料的要求Sarepta提供来自参与正在进行的试验的13个男孩的更多肌肉活检数据，以确定药品产生抗肌萎缩蛋白的程度。此举表明FDA试图寻找其它方式来批准该药。