深度报道 | 大隅良典教授的朋友们：他为什么能得2016年诺贝尔生理或医学奖

细胞自噬：生命清道夫

北京时间10月3号下午5点30分，诺贝尔基金会宣布今年的诺贝尔生理或医学奖得主——日本科学家大隅良典(yoshinori ohsumi)教授，以表彰他在自噬反应(autophagy)研究中所做出的卓越贡献。

英文autophagy这个词其词源来自希腊文，auto(自)与phagein(吃)。自噬这个生物学概念产生于上个世界60年代，当时科学家发现，细胞在某些特定的生存条件下(如饥饿)，会通过细胞膜结构的变化，形成布袋一样的结构，将细胞自身的某些蛋白质或细胞器包裹起来，最后消化利用掉，以满足自身物质和能量的需要。因此，自噬——autophagy——这个词，单从字面上就非常形象的描述了这个生物学过程。

上个世纪中期，科学家在细胞内发现了溶酶体(lysosome)结构，它就像细胞内的一个垃圾回收站，专门负责回收降解细胞内各种多余的组分。比利时生物化学家christian de duve也因溶酶体的发现，获得了1974年的诺贝尔生理或医学奖。到了60年的，随着显微镜技术的进步，人们在溶酶体内观察到很多细胞组分，甚至包括整个细胞器。在这个过程中，细胞似乎在有计划的通过某种运输装置将这些细胞组分运送到溶酶体进行降解，而随后的一系列研究也揭示了这一点。正是溶酶体的发现者christian de duve教授1963第一次使用autophagy这个词，来描述这个现象，而细胞自噬过程中的细胞组分运输装置则被称为自噬小体(autophagosome)。

随后的70、80年代，科学家将注意力集中到细胞内的蛋白降解系统——蛋白酶体，也因此成就了2004年三位诺贝尔化学奖获得者：aaron ciechanover, avram hershko和irwin rose。针对蛋白酶体的研究，虽然揭示了单个蛋白质如何在细胞内被处理和降解掉，但却不能解释细胞自噬如何对更加复杂的细胞组分，比如部分或整个细胞器，进行批量处理。

秘密藏在哪里呢?这就是大隅良典教授的“诺奖级”研究为我们揭晓的答案。

大隅良典1945年出生于日本福冈市。1974年获东京大学博士学位。1988年，他结束了在美国纽约洛克菲勒大学的科学研究，回到东京大学，建立了自己的实验室。从此，大隅良典教授把自己的研究集中到酵母溶酶体内的蛋白降解，但一开始他就遇到了一个科学难题：酵母细胞非常小，在当时现有的显微镜技术下很难观察清楚其内部结构，因此，他并不能确定自噬现象是不是在酵母细胞内也会发生。为了解决这个难题，他推测，如果能够破坏细胞内自噬最后的降解过程，那么自噬小体就会在细胞内大量的积累，不就容易观察到了吗?事实证明，他成功了!

他找到了一种降解过程被破坏的酵母细胞株——这是研究成功的关键——发现在饥饿的刺激下，这种突变的细胞株确实会有大量细胞自噬产生。他进一步推测，如果某个基因是细胞自噬的关键基因，那么它突变之后，细胞内就不会产生细胞自噬了。基于这个想法，大隅良典研究了大量酵母细胞突变株，并于1993年找到了许多和细胞自噬有关的酵母突变体。1997年后，大隅良典教授的团队成功克隆出了atg1基因(即autophagy related gene)。随后，陆续又有30多个atg基因被科学家找到。自此，科学界对细胞自噬的生物学分子机制才开始有了较为清晰和深入的认识。

酵母(左图)中存在与哺乳动物细胞中的溶酶体类似的“空泡”结构。ohsumi发现的酵母突变体缺乏空泡降解酶。当这类酵母细胞处于饥饿时，自噬体迅速在空泡(中图)中积累。他的实验证明了自噬过程在酵母中存在。ohsumi后续研究了数千酵母突变体(右图)，并确定了自噬过程必不可少的15个基因。

大隅良典教授的开创性研究，为我们准确理解在许多不同生理过程中，特别是饥饿或者细胞受到感染的情况下，细胞自噬的重要功能，意义重大。不难想象，如果自噬过程无法正常进行，就会导致多种疾病。这些疾病包括癌症、帕金森症、阿兹海默症、以及心肌病。

大隅良典先生是一个怎样的人?

赛先生：细胞自噬的现象人们早就发现了，大隅良典先生为什么能够获奖?他做出了什么贡献?

俞立：自de duve提出自噬的概念以来，在从60年代到90年代的30年前，对自噬的研究大都局限于描述性的工作，从90年代初期开始，ohsumi利用酵母遗传学系统地对自噬进行了系统的研究，发现了一系列自噬基因，并对这些基因的分子机制进行了深入的研究，他的工作是现代自噬研究的基础。另外值得一提的是，他的学生水岛升和吉森保也都在自噬领域做出了杰出的成就

赛先生：细胞自噬有什么特别，这个领域为什么重要?

俞立：近年来，人们发现，细胞自噬功能欠缺与许多疾病相关。你可以把自噬作用理解为一个清理工，把细胞里的垃圾清除掉，从而维持着细胞的正常功能。在小鼠神经系统中敲除自噬基因后，小鼠由于缺失了自噬通路，慢慢的随着年龄的增长，其神经系统就会出现神经退行性疾病的症状，如无法控制动作等，这个都是因为错误折叠蛋白等垃圾无法清除，就慢慢影响了神经系统的功能。

赛先生：大隅良典先生是一个怎样的人?

俞立：他的学生叫他"仙人”，他的样子也是一个仙风道骨的科学家。他能写一手非常好的毛笔字。他不太关心世俗生活，完全活在科学和精神世界里。

他喜欢喝酒，在得了京都大桨后，他用奖金酿了一桶威士忌，装瓶后瓶上写了一段话：“从酵母所学到的。”然后签上他的名字。他给了我一瓶，这瓶酒现在还剩1/3。

有一次他在中国参加由他发起的中日自噬年会，值中国民间反日示威，他在车上对中日自噬年会的科学家发表了一番即席讲话：他是40年代出生的人，深受战争之害，所以，他特别指出，中日民间增强交往对两国国民和两国关系的重要性，这可以对官方时有起伏的关系形成互补。这也是他推动召开中日自噬年会的原因。这年会每两年举办一次，中日轮换举办。

中科院生物物理所研究员张宏：

大隅良典为何一人独得此奖?

赛先生：什么是细胞自噬现象?

张宏：这个现象是上世纪60年代发现的，它是在真核生物里发生的。主要有两个功能，一个是细胞在诸如缺乏能量、缺乏氨基酸的胁迫环境下，会自己产生一个双层膜结构把自己的一部分包裹起来，送到溶酶体进行降解，提供生存的能量。现在我们关注的最大的一点是自噬作为一个质量控制系统的功能，就是细胞里会不断产生受损伤的线粒体、蛋白质聚合体，它需要通过自噬把这些清除掉，起到质量控制的功能。

赛先生：ohsumi在自噬领域做出了什么贡献?

张宏：ohsumi在上世纪90年代时利用酵母作为一个遗传模型来研究这一现象，进而用酵母进行遗传筛选，进而找到了很多跟自噬相关的基因。这些过程对我们了解自噬的过程是非常重要的。ohsumi不但是找到了这些基因，还分析了这些基因怎么在这些聚合体里起作用。他奠定了自噬的分子基础。

赛先生：很多人认为细胞自噬是让病变的细胞坏死，真的这么简单吗?

张宏：病变的细胞坏死并没有那么简单，自噬发生在所有的细胞里。自噬就像家里的吸尘器，随时都需要工作，把细胞里坏掉的细胞器、蛋白质聚合体随时清除掉，才能保持家里的清洁。

细胞自噬不仅在病变细胞里发生，而是在所有细胞内发生，神经、任何正常条件下都发生。自噬的活性在衰老的过程中逐渐减弱，衰老的细胞会逐渐累积受损伤的线粒体、蛋白质聚合体，细胞功能就受到影响。细胞自噬与细胞死亡有一定的关系，但具体是什么样的关系很复杂，并不是说自噬高细胞就死，自噬低细胞就不死。细胞自噬是双刃剑，细胞的命运完全取决于细胞的状态。

赛先生：你认为美国的daniel klionsky和beth levine为什么没有获奖?

张宏：美国的daniel klionsky对自噬的基础研究也起了非常重要的作用，和ohsumi有异曲同工的贡献。daniel klionsky当时是研究酵母里的一类蛋白酶怎么运输到液泡里，他们发现运输的机制和自噬实际上是有很多共同的地方，包括膜的形成等等分子机制。daniel klionsky实际上也是独立地用这个作为遗传筛选。我认为ohsumi高在，他不仅找到了这些基因，还找到了两个泛素化系统的生化机制。这两个系统对我们了解自噬是非常必需的。

beth levine觉得自噬和肿瘤的发生是密切相关的，主要是一个叫beclin 1的基因的缺失和肿瘤的发生有关。她对于自噬和多细胞生物疾病的发生方面有重要的贡献。

我觉得他们两人也应该得，但是我也能理解为何只发给ohsumi，因为ohsumi在基础研究上的贡献更普适。

尽管这次诺贝尔奖发给了细胞自噬，但自噬、特别是多细胞生物中的自噬是个极的为复杂的过程，我们对细胞自噬的分子机制了解只是冰山一角，对多细胞生物的自噬机制、调控机理了解更少，对自噬与疾病的关系了解就更不用提了。细胞自噬的大门才刚刚打开，一个庞大的未知世界等待我们去探索。

赛先生：您和ohsumi教授有何科学交集?

张宏：我和ohsumi教授曾共同组织了4次“中国自噬研讨会”，第一次在西安召开，第二次在东京，第三次在敦煌，第四次在中科院生物物理所。明年将在奈良召开。从这些会议里，我也得益很多，他也常来中国。去年召开生物物理大会的时候，老先生还去昆明做过一次特邀报告。他也常请我去日本，所以我和ohsumi教授在科学上有很多交流。