诺华vs辉瑞：cdk4/6抑制剂一线治疗乳腺癌，巅峰对决即将上演

瑞士制药巨头诺华（novartis）新型口服靶向抗癌药cdk4/6抑制剂lee011（ribociclib）近日在美国和欧盟监管方面传来喜讯。美国方面，美国食品和药物管理局（fda）已正式受理lee011的新药申请（nda）并授予优先审查资格，fda将在未来6个月内做出最终审查决定，而非常规的10个月；之前，fda还授予了lee011突破性药物资格（btd）。欧洲方面，欧洲药品管理局（ema）也正式受理了lee011的上市许可申请（maa）。此次nda和maa，目的是寻求批准lee011联合诺华自身的激素疗法femara（品牌名：弗隆，通用名：letrozole，来曲唑）用于激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（hr+/her2-）晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

lee011是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶（cdk4/6）抑制剂，该药连获突破性药物资格和优先审查资格，也标志着fda对该药一线治疗hr+/her2-晚期或转移性乳腺癌临床疗效的极大肯定。

lee011 nda和maa的提交，主要是基于iii期monaleesa-2研究的积极数据。该研究在既往未接受治疗（初治）控制其晚期病情的hr+/her2-晚期乳腺癌绝经后女性患者中开展，评估了lee011+来曲唑组合疗法相对于来曲唑单药治疗的疗效和安全性。研究中，全球294个临床试验网点的668例患者以1：1的比例随机分配至lee011（600mg/天，治疗3周，停药一周）或安慰剂，同时各组配合来曲唑（2.5mg/天）治疗。研究的主要终点是无进展生存期（pfs）。

根据今年10月在丹麦首都哥本哈根举行的2016年欧洲临床肿瘤学会年会（esmo2016）上公布的数据，与来曲唑单药疗法相比，lee011+来曲唑组合疗法在全部患者亚组中使无进展生存期（pfs）实现临床意义的显著延长，疾病进展或死亡风险显著降低44%（hr=0.556, 95% ci:0.429-0.720; p =0.00000329），达到了研究的主要终点。

目前，辉瑞的抗癌药ibrance是市面上首个也是唯一一个cdk4/6抑制剂，该药于2015年2月获fda加速批准，用于hr+/her2-晚期或转移性乳腺癌女性患者的一线治疗。今年2月，fda进一步批准ibrance用于接受内分泌治疗后病情进展的hr+/her2-晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。之前，全球知名市场调研机构globaldata预计，辉瑞ibrance将主导her2-乳腺癌市场。然而，该领域将很快迎来其他竞争对手，其中就包括诺华，另外一个是礼来。尽管辉瑞ibrance已经上市，但业界对诺华lee011也抱有相当大的期望，有分析师预计，后者的年销售峰值将突破20亿美元。

当前，诺华也正在调查lee011联合阿斯利康激素疗法faslodex（fulvestrant）用于一线治疗，以及调查lee011用于绝经前女性治疗、辅助治疗和新辅助治疗。如果获批，lee011将与诺华的femara及mtor抑制剂afinitor/votubia（everolimus，依维莫司）形成补充，后者也已获批治疗hr+/her2-乳腺癌，在去年为诺华带来了16亿美元的销售额。

　　关于cdk4/6抑制剂：

　　lee011和ibrance均为口服靶向性cdk4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（cdk4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。cdk4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（g1期）向dna复制期（s1期）转变。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，cdk4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。

　　关于乳腺癌：

　　乳腺癌是女性中最常见的癌症类型。据估计，多达三分之一的早期乳腺癌随后会发展为转移性疾病。转移性乳腺癌是最严重类型的疾病，癌细胞扩散到身体的其他部位，如脑、骨或肝。晚期乳腺癌包括转移性乳腺癌（4期）和局部晚期乳腺癌（3期）。与较早阶段的乳腺癌群体相比，晚期乳腺癌群体的生存率较低。3期乳腺癌的5年生存率大约为72%，而转移性（4期）乳腺癌的5年生存率仅为22%。