Cell：杀死癌细胞的另一条路——Bcl-2抑制剂Venetoclax

　　2016年06月23日讯 作为一种B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）抑制剂，Venetoclax 是美国食品药品管理局（FDA）批准上市的首个直接靶向肿瘤细胞躲避凋亡的药物。最新一期（6月16日）Cell杂志特别发文，介绍了这种药物的特性，作用机理等多方面内容。

　　作用机理

　　BCL-2是最早发现的细胞死亡调节BCL-2蛋白家族的成员之一。它与许多的癌症类型，以及一些精神疾病和自身免疫性疾病有关。在癌症中，BCL-2可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）凋亡，在发生于淋巴结、批准和免疫系统其他器官中的癌细胞高度表达。

　　从机理上说，Bcl-2蛋白可以通过与Bax形成二聚体以及自身二聚，在细胞凋亡的调控中发挥重要作用：当Bcl-2蛋白被抑制时，它与Bax形成二聚体减少，从而导致细胞的凋亡；当Bcl-2蛋白过度表达时，它与Bax形成的杂二聚体增多，细胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡，决定了细胞的生存或凋亡。由于在癌细胞中高度表达，Bcl-2家族蛋白抑制剂可以选择性地在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用。

　　1986年发现Bcl-2的时候，癌症相关的其他蛋白也呈爆炸式发现。不过，其他癌症相关蛋白均是促进细胞的生长和增殖，而Bcl-2不是调节“内在”凋亡通路，而是提供一个促生存信号，该信号能帮助癌细胞克服“自杀”。一系列研究表明，很多抗癌药物不能直接杀死癌细胞，而是促进细胞凋亡的重建。Bcl-2以及相关促生存基因的过表达会增加细胞凋亡的阈值，因此，尽管使用抗癌药物治疗，癌细胞也依然会存活。

　　药物开发者迅速意识到Bcl-2抑制剂治疗癌症的潜在可能性，它既可单独使用杀死癌细胞，又可与其他抗癌药物使用，增加癌细胞对药物的敏感性。随着发现不同癌症中Bcl-2蛋白家族均可增殖，开发者对这个靶点也越来越感兴趣。近年来，Bcl-2小分子抑制剂（如ABT-737、ABT-263、ABT-199和GX-15-070）已进入临床试验。

　　研发历程

　　在2007年3月的Cell杂志上，美国的研究人员曾报道说，将小分子ABT-737插入Bcl-xL的（立体结构）缝隙中，可使之类似于原凋亡Bcl-2家族蛋白的BH3结构域。ABT-737可迅速诱导小鼠和狗的血小板减少症。这种血小板减少症至少部分依赖于半胱天冬蛋白酶。较年轻的血小板对ABT-737处理呈高度抗性，而较老的血小板较为敏感。

　　这种化合物ABT-737既能阻断Bcl-2，又能阻断Bcl-XL，在之后，雅培公司（2013年剥离其制药产业为艾伯维）又开发出第2个小分子化合物ABT-263，于2006年进入临床研究。

　　尽管ABT-263在治疗血液系统肿瘤中有效，却因为严重减少血小板、影响机体凝血功能的不良反应而止步。在对Bcl-2蛋白家族一次又一次更新认识的基础上，科学家们终于开发出第3个小分子化合物ABT-199，其对Bcl-2的特异性更高，它就是后来获批上市的药物Venetoclax。