Cell惊人发现:帕金森病是免疫疾病?

2016-07-04 10:42 来源:网友分享

  2016年07月02日讯 由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士,及麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所和医院的Heidi McBride博士领导的一个科学家小组,发现了两个与帕金森病(PD)相关的基因是免疫系统的重要调控因子,提供了直接的证据表明帕金森病与自身免疫疾病的联系。

  利用细胞和小鼠模型,研究小组证实两种基因生成的蛋白质PINK1和Parkin,是阻止免疫系统检测及攻击细胞的必要条件。

  当PINK1和Parkin功能失常时,如同部分帕金森病患者的情况一样,细胞会在它们的表面显示出蛋白质的一些小零件:源自线粒体的抗原。这些抗原存在于细胞表面会导致T淋巴细胞激活。这些T细胞可以进入到大脑中,能够破坏在表面显示线粒体抗原的所有细胞。

  帕金森病是由于大脑中多巴胺能神经元死亡所引起。由于PINK1和Parkin功能失常导致免疫系统过度激活可以解释在帕金森病患者中多巴胺能神经元死亡的原因。这表明,帕金森病可能是许多自身免疫性疾病,包括多发性硬化症、I型糖尿病、类风湿性关节炎和红斑狼疮中的一种。

  研究人员怀疑线粒体在帕金森病中起作用。人们普遍认为在帕金森病患者中线粒体受到损伤,造成破碎线粒体毒性累积,最终导致了神经细胞死亡。然而,一直难以提供证据证实这种情况有效地发生在动物模型中。

  Desjardins/McBride研究小组在缺失PINK1或Parkin的帕金森病小鼠模型中,验证了联系帕金森病和自身免疫性疾病的新研究发现。

  论文的第一作者、蒙特利尔大学的博士后Diana Matheoud说:“一些临床医生已证实在帕金森病患者的大脑中免疫系统被激活。我们的研究解释了免疫系统发动的攻击有可能导致了这一疾病过程中的多巴胺能神经元遭到破坏。我们现正在小鼠中测试是否有一些自身免疫机制导致了多巴胺能神经元丧失,以及开发一些系统来扩展我们的研究至人类神经元。”

  McBride说:“没有人相信抗原呈递在帕金森病中起直接的作用。在大多数实验室追踪‘有毒线粒体’模型时,我们的路径从不同的角度引导了我们观察帕金森病。我们的方法是以免疫系统为中心,使得我们朝着一条不同的道路走下去,由此我们能够观察到自身免疫有可能在帕金森病的进展中发挥了重要的作用。”

  既然已经确立了与帕金森病病理学相关的两个重要基因与一些自身免疫机制之间的关系,下一步就是开发出一些可以限制线粒体抗原递呈的药物。值得注意地是,线粒体抗原递呈的机制涉及McBride研究小组最初描述的一个囊泡形成过程,这为开发出新药来试图阻断这一过程提供了一些分子靶点。

  研究人员的结果还可能促成对其他疾病更好的疗法。Desjardins说:“我们认为我们的研究是一种范式转换,因为我们鉴别出了帕金森病中连接线粒体与免疫机制的一条新生物信号通路。这为利用基于调节免疫系统的疗法开启了可能性。有意思地是,PINK1 和Parkin在限制线粒体抗原递呈中所起的作用或许不仅调控了影响帕金森病的一个过程,还影响了诸如糖尿病和红斑狼疮及原发性胆汁性肝硬化等其他的自身免疫性疾病。”

  太平洋帕金森病研究中心前主任Jon Stoessl说:“这篇论文表明这些隐性的遗传突变可能借助了一种全新的机制导致神经退行性变。一直以来人们都对炎症在帕金森病中的潜在作用感兴趣。以往针对PINK1 和Parkin的研究都是将焦点放在线粒体管家功能遭到破坏上。当前的研究发现可能明显相关,它们提出了一种全新的方法来开发靶向治疗。我们应该记住,有一些帕金森病的罕见原因,它们与显性遗传形式和散发性形式之间的关系仍有待确定。”

  帕金森病影响着世界上大约七百万到一千万的人口,患上该病就意味着会逐渐失去行动能力,并出现一些精神紊乱症状以及认知损伤。普遍观点认为,帕金森病是由于线粒体功能障碍引起。然而,最近在果蝇中的一项研究显示,发生在帕金森病中的神经退化,是由于细胞中的内质网应激,而不是之前认为的线粒体功能障碍。这项研究发现,当使用某些化学物质阻断内质网应激时,与疾病相关的神经元死亡就受到抑制。

  西北大学医学院的科学家发现了帕金森病的一个新病因--一种叫做TMEM230的基因发生了突变。这似乎是确定与这一常见运动障碍已证实病例有关联的第三个基因。在发表于Nature Genetics杂志上的一项研究中,科学家们提供了证据证实来自北美和亚洲的帕金森病患者中具有TMEM230突变。他们还证实这一基因负责生成了一个在神经元中参与包装神经递质多巴胺的蛋白(邓汉湘教授Nature Genetics发布重要遗传发现 )。

  如果,即使你想更快移动,但是你却不能,会怎么样?研究人员认为,决定着我们随意运动有多快(例如穿过一个房间或弹钢琴)的大脑部分,有点像一辆汽车。它有一个加速器使动作更快,也有一个刹车使它们慢下来。现在,霍华德?休斯医学研究所的科学家们表明,与以前认为的相反,大脑这部分的“刹车”,可以加速小鼠运动,而“油门”可以控制它们。通过确定大脑如何控制运动,这一发现有助于解释帕金森氏症患者的系统性运动迟缓,并为某些让患者更流畅地执行日常行动的干预措施,铺平了道路。

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疾病百科| 帕金森病

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温馨提示:
对有帕金森病家族史及有关基因携带者,有毒化学物品接触者,均应视为高危人群,须密切监护随访,定期体检,并加强健康教育,重视自我防护。

帕金森病(PD)又名震颤麻痹,是最常见的神经退行性疾病之一。流行病学显示,患病率为15~328/10万人口,>65岁人群约1%;发病率为10~21/10万人口/年。PD病因及发病机制尚未明确,可能与社会因素、药物因素、患者因素等有关。PD病理改变为:中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失,黑质色素变淡及出现路易小体。PD神经生化改变为:中脑黑质致密部、蓝斑更多>>

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