PLOS解开性别决定的秘密

　　2016年07月23日讯 性别如何是演变成今天这样的？科学家们一直在探索其中的许多细节，但是最近，在果蝇和其他昆虫模式生物中的一项研究表明，一个特别重要的秘密可能很简单：GAGAGA…。

　　这项研究表明，只有两个DNA核苷酸的重复序列，对于“最近发现的一个称为CLAMP的蛋白质是如何与X染色体结合”是至关重要的。CLAMP蛋白可确保新孕育的果蝇雄性实现X染色体基因的双表达。其他种类的动物有时会使两性之间的基因表达有所不同，但这种X染色体的“剂量补偿”发生在整个动物界。

　　本研究资深作者、布朗大学分子生物学、细胞生物学和生物化学助理教授Erica Larschan指出：“这个过程可能在不同的物种之间是独立演变的，这就是为什么一段非常简单的二核苷酸重复序列（或核苷酸）（像GAGAGA…），对于曾经一直演变的剂量补偿是如此重要。”

　　Larschan说：“我认为二核苷酸的这种扩增是一种非常有吸引力的机制，因为它可能简单地发生，然后在进化的时候会发生选择。”

　　2013年，Larschan实验室在果蝇中发现了CLAMP，并发现这个蛋白可将雄性特异性致命蛋白（MSL）与X染色体联系在一起。该研究小组仍然不清楚，CLAMP如何特异性地识别X染色体，并锁定在基因需要表达的所有地方。

　　在进一步的实验中， Larschan、本文第一作者Guray Kuzu和Emily Kaye，以及其他研究成员表明，CLAMP与GA重复序列有特别强的亲和力，而与其他染色体相比，X染色体比上有两倍多的长GA重复。他们观察到，随着GA重复的增加，CLAMP结合变得更强。他们发现，在剂量补偿可能启动的位点，这些GA重复的密度增加。

　　此外，他们认为，不仅在果蝇中是这样，而且在其他种类的苍蝇和蚊子中也是如此。作者写道：“因此，我们支持一种机制，在进化过程中，简单重复序列的扩增通过这种机制，增加了CLAMP在 X染色体上的富集，这会驱动剂量补偿的X特异性。”

　　本研究的意义在于，这似乎在进化过程中发生了多次：X染色体呈现长但却简单的DNA序列，对于CLAMP和不同版本MSL锁定并加倍基因表达是必要的。这一过程使雄性生存成为可能，从而为不同性别的存在铺平了道路。

　　Larschan说，CLAMP已经进化到在X染色体呈现所有GAGA序列之前执行其它功能。CLAMP在昆虫当中是广泛保守的，自然界到处都有这种具有GA二核苷酸结合性能的相似蛋白质。

　　然而我们不太清楚的是，GA序列如何一直找到自己的方式进入X染色体。尽管有一些它可以很容易发生的机制。Larschan说，有一种可能性是，随着DNA聚合酶组装成一条新的DNA链，它可能会陷入千篇一律的数次序列重复。这样的错误并不少见--虽然他们并不总是导致性别的出现。

　　这个过程似乎不仅仅在昆虫中起作用。Larschan说，有证据表明，它可能也发生在秀丽隐杆线虫中。她正在跟踪的一个关键问题是，哺乳动物如何完成剂量补偿。直到最近，科学家们认为，哺乳动物通过简单的沉默一条雌性X来满足雄性--而不是增加雄性的X来满足雌性，来实现性别平等。来自其他实验室的新的证据表明，这两者是真的：一条雌性X染色体被沉默，但雄性X和其他雌性X的表达都增加。同时，其他实验室已经表明，哺乳动物的X染色体也有很多的GA重复。

　　因此，在这项新的研究中，Larschan试图确定，在人类中是否也有一种蛋白，发挥果蝇CLAMP相同的作用。该方法是采取候选的人类蛋白，并将它们设计成果蝇蛋白，以探究它们是否能像CLAMP发挥相同功能。

　　如果是这样的话，这将表明，雄性和雌性的存在取决于一个类似的过程。人类的性别，似乎也依赖于GAGAGAGAGA。

　　2014年5月，明尼苏达大学的科学家们发现，哺乳动物的性别决定并非是一劳永逸的，需要关键蛋白进行终生维护。这项新研究通过小鼠模型向人们展示，特异性的转录因子一直维持着性别决定，防止一种性别的细胞被重编程为另一种性别。这一发现于Cell旗下的Developmental Cell杂志上。

　　男人和女人有许多明显不同的地方，以往认为所有这些不同背后的本质原因隐藏在我们的第23对染色体--X和Y染色体中，过去的绝大部分研究都集中在这两个基因是怎样编码蛋白质从而决定性别的。最近，美国冷泉港实验室（CSHL）科学家发现，还有一种非常小的亚基因单位能编码一种短RNA分子（miRNAs），在区别两种性别方面也发挥着关键作用。