eLife解开几十年的生物学谜题

　　2016年07月22日讯 最近，研究人员确定了一种类似棘轮的机制，回答了一个几十年的问题：蛋白质是如何跨过细胞膜的。他们的研究结果为防止抗生素耐药性，提供了一个有吸引力的方法。相关结果发表发表在《eLife》杂志上。

　　自诺贝尔奖得主Gunter Blobel开创他的蛋白转运信号实验以来，几乎已经过去了50年的时间。虽然在蛋白质运输领域已经取得了许多进展，如监测被运送穿过细胞膜的蛋白质，但是，传送翻译后蛋白质通过细胞膜的机制仍不清楚。现在，发表在《eLife》杂志上的一项合作研究提供证据表明，一种随机的棘轮样机制被用来传送蛋白质通过原核细胞膜。

　　本文共同作者Ian Collinson说：“分泌性的（Sec）运动细胞膜蛋白--被用来运输蛋白，已经有了很多高分辨率的结构快照，但我们没有具体的证据证明这是如何进行的。”

　　关于翻译后的多肽跨细胞膜转运有两种主要的理论。第一种是，ATP水解引起一种类似于缝纫机的运动，推动蛋白通过。第二种是一种分子棘轮的随机机制，一系列多肽来回穿过膜。在这里，膜门本身就表现出最多的运动，Sec蛋白就像一个栅门，蛋白质可以单方向地自由穿越膜，但无法倒退回去。Collinson说：“无论它是一种积极的还是随机的机制，我们都有一个开放的心态，所以当我们的结果证实了棘轮机制的存在时，这不是所期望的，但是一种预期可能性。”

　　由利兹大学和布里斯托大学合作的一项研究，分别使用生化和生物物理实验，确认了这种棘轮式机制。该研究小组使用全原子分子动力学计算机模拟来收集证据表明，ATP与一种Sec蛋白结合可引起膜打开，ADP提示关闭。

　　然后，他们使用荧光共振能量转移（FRET）成像，在Sec膜闸门转运蛋白质时，跟踪它们的构象变化。Collinson说：“如果你在同步的时间点上研究试管中数以百万计的分子，会削弱信号。”FRET可让该研究团队把小报告分子放置在Sec膜蛋白上，以帮助可视化这些构象变化。

　　虽然Sec系统很大程度上在原核生物和真核生物之间是保守的，但少数蛋白质有所不同，从而对于解决较大规模的耐药性问题，产生了激动人心的影响。Collinson说：“细菌用以抵抗抗生素的许多机制，是通过分泌损害药物的蛋白质实现的。如果我们能找到一种方法抑制这些分泌的过程，我们就可以阻止降解这些药物的蛋白质分泌。”

　　2011年1月，法国欧洲分子生物学实验室（EMBL）的科学家首次确定了在新合成蛋白质转运过程中发挥重要作用的一个“核糖体-蛋白质”复合物的结构。研究结果发表在近期的《自然结构和分子生物学》（Nature Structural and Molecular Biology）杂志上。

　　细胞中的每一个蛋白就像是城市公交系统中的乘客，有一个特定的目的地和功能。细胞膜上的通道能帮助指导这些蛋白到达它们的目的地。2013年10月，来自哈佛大学，波士顿大学医学院（BUSM）等处的研究人员捕获到了这些通道在开放状态下，蛋白通过膜的过程，这一研究成果公布在Nature杂志上。