梳理白血病干细胞研究重大进展

　　2016年07月26日讯 白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他组织和器官，同时正常造血受抑制。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。

　　按起病的缓急可分为急、慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。

　　急性白血病分为急性淋巴细胞性白血病（ALL）和急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）两大类，结果如下： ①ANLL分为8个亚型：急性髓性白血病微分化型（M0）、粒细胞白血病未分化型（M1）、粒细胞白血病部分分化型（M2）、早幼粒细胞型（M3）、粒-单核细胞型（M4）、单核细胞型（M5）、红白血病（M6）、巨核细胞型（M7）； ②ALL分为三个亚型：FAB分型：L1、L2和L3型。

　　近年来又根据细胞的免疫学特点，ALL根据免疫表型不同可分为B-细胞和T-细胞两大类。2000年，WHO将急性淋巴细胞白血病（ALL）分为三种亚型：（1）前体B细胞急性淋巴细胞白血病；（2）前体T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）；（3）Burkitt细胞白血病。FAB分型中的急淋形态学亚型分型方法，因可重复性较差，现已基本放弃，不再把急性淋巴细胞白血病分为L1、L2、L3。

　　慢性白血病可分为：慢性淋巴细胞白血病；慢性粒细胞白血病；慢性粒--单核细胞白血病；单核细胞；红血病。

　　此外，还存在特殊类型白血病，可分为：慢粒急变；低增生性；淋巴肉瘤；组织细胞肉瘤；浆细胞；多毛细胞；嗜酸性粒细胞；嗜碱性粒细胞；组织嗜碱细胞；巨核细胞；未分化型急性白血病。

　　在过去15年多以来，越来越多的科学家发现不同类型的白血病中存在白血病干细胞，而且发现白血病干细胞是白血病发作和难以治疗的根源。为此，小编针对过去15年多以来这方面的研究进展，针对白血病干细胞进行一番详细盘点，希望有助于大家。

　　白血病干细胞借助脂肪组织躲避化疗药物杀伤

　　近日，来自美国科罗拉多大学的研究人员在国际学术期刊Cell Stem Cell上发表了一项最新研究进展，他们发现白血病干细胞能够在性腺旁脂肪组织中产生代谢适应性变化，从而抵抗化疗药物的杀伤作用，这项研究为解决白血病的耐药问题提供了重要的理论基础。

　　在这项最新研究中，研究人员发现一个白血病干细胞的亚群能够利用性腺旁脂肪组织作为一个合适环境支撑癌细胞代谢从而躲避化疗药物的杀伤。他们建立了一个慢性髓系白血病急变期小鼠模型，通过研究发现驻留在脂肪组织中的白血病干细胞呈现出促炎症表型，同时能够诱导性腺旁脂肪组织的脂质分解。

　　研究人员发现脂肪组织的脂质分解过程能够为白血病干细胞的脂肪酸氧化代谢提供燃料，特别是对于表达脂肪酸转运蛋白CD36的细胞亚群来说这种现象更加活跃。经过分析，CD36+的白血病干细胞具有独特的代谢特性，并且在脂肪组织中特别丰富，性腺旁脂肪组织提供的微环境也帮助这群白血病干细胞躲避了化疗药物的杀伤作用。

　　这些发现都表明白血病细胞与脂肪组织之间的相互作用能够为白血病干细胞创造一个独特的微环境，满足白血病细胞的代谢需求，同时也能够支持CD36+白血病干细胞亚群的生存。该研究为解决白血病耐药问题，找到新的治疗方法提供了重要的理论基础。

　　揭示利用ADAR1基因编辑系统产生白血病干细胞机制

　　肿瘤干细胞就像僵尸---即便肿瘤被破坏，它们也能够不断产生。这些细胞具有无限的自我再生能力，制造更多的肿瘤干细胞和更多的肿瘤。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员揭示出前白血病白细胞前体（pre-leukemic white blood cell precursor）如何变成白血病干细胞（一种肿瘤干细胞）。这项研究利用人细胞确定了RNA编辑酶ADAR1在白血病中发挥的作用，并且找到一种阻止它的方法。相关研究结果于2016年6月9日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“ADAR1 Activation Drives Leukemia Stem Cell Self-Renewal by Impairing Let-7 Biogenesis”。

　　在这项研究中，酶ADAR1能够对微RNA（microRNA, miRNA）序列进行编辑。通过仅仅将一种miRNA中的一个碱基交换为另一个碱基，ADAR1能够改变细胞利用这种精心打造的系统控制哪些基因在哪些时间开启或关闭。

　　已知ADAR1促进癌症发展和产生耐药性。在这项研究中，Catriona Jamieson团队利用人急性转化期（blast crisis）慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia, CML）干细胞和接种这些细胞的小鼠，确定了ADAR1在控制白血病干细胞中的作用。

　　研究人员发现一系列分子事件。首先，携带促进白血病的基因突变的白细胞变得对炎性信号更加敏感。这种炎性反应激活ADAR1。接着，高度活化的ADAR1编辑系统对被称作let-7的miRNA进行编辑。最终，这种活性增加细胞再生或者说自我更新的能力，将白细胞前体转化为白血病干细胞。白血病干细胞促进一种侵袭性的耐药性的急性转化期CML产生。

　　在了解ADAR1编辑系统如何工作后，Jamieson团队寻找一种阻止它的方法。通过利用小分子化合物抑制对炎性信号的敏感性或抑制ADAR1，研究人员能够抵消ADAR1对白血病干细胞自我更新的影响，因而能够恢复let-7的作用。当利用一种被称作8-Aza的小分子对急性转化期CML干细胞处理时，相比于未经处理的CML干细胞，这些细胞的自我更新能力下降了大约40%。