深度解析免疫细胞和干细胞之间的作用机制 助力干细胞再生疗法的开发

　　2016年07月26日讯 我们可能会认为自己是静态的生物，但实际上我们机体的细胞处于持续的流动之中，机体皮肤和肠道的外层组织每隔几周都会被替换，红细胞在替换之前都会在机体中循环大约100天，而肝脏和脂肪细胞往往寿命较长，每一个肝脏细胞都可以生存超过1年时间，而脂肪细胞的平均寿命为10年，在我们一生过程中这些细胞会反复地替换更新，在个体正常的一生中有大约一半的心脏细胞都会被替换；当健康组织因受伤而缺失时，新生细胞就会去修补这些损伤，那么正常的细胞更新和器官平衡的生物学过程到底是怎样的？机体损伤后是什么控制着机体的损伤修复？等等一系列问题都是再生医学研究领域所要研究的重点问题。

　　近半个世纪以来，科学家们都知道干细胞是我们机体中至关重要的成员，干细胞可以自我更新来维持其数量恒定并且不断分化为特殊类型的细胞，进而组装形成机体的组织和器官，这些新生的器官和组织对于机体压力或损伤后的修复非常重要；研究者认为，再生医学研究的最终目的就是利用干细胞的再生潜能来治疗或治愈多种疾病。尽管当前研究人员在理解这些多能干细胞的潜能上取得了巨大进步，但实际上我们距离可以治愈疾病还相差甚远，其中一个原因就是研究并不能够充分考虑并且揭示干细胞周围生物环境的变化情况。

　　很多年来，干细胞生物学家都将目光聚焦于研究干细胞的本质属性，以此来探究为何干细胞具有再生能力且可以分化成为一系列不同类型的细胞，随着研究者逐渐发现一系列对干细胞多能性非常重要的基因和蛋白时，他们却忽视了干细胞所处的生境（干细胞微环境），但附近的细胞、分泌蛋白、细胞外基质、循环代谢信号比如氧气和葡萄糖、多种物理参数比如剪应力和组织强度都会影响干细胞的行为。

　　其中最好的一项研究例子就是研究者发现，哺乳动物干细胞环境实际上是肠道的干细胞生境，由于肠道干细胞具有快速的细胞分裂效率及快速的迁移速度，因此小肠上皮组织是机体中最快速的自我更新组织，但如果没有帕内特细胞（Paneth cells）的帮忙，该系统似乎并不会正常工作，帕内特细胞是肠道干细胞产生的四种类型细胞中的一种，其处于干细胞生境中，并且可以分泌必要的蛋白质来促进肠道干细胞的生长，帕内特细胞的遗传失活可以引发肠道干细胞总量的降低。

　　除了生境中的特殊细胞，干细胞还会有规律地同机体中运动扩散的免疫细胞“军队”相互作用，从传统角度来讲免疫系统被认为是机体抵御病原体入侵的最主要的防线，如今科学家们认为免疫系统对于组织恒定和组织愈合非常必要，甚至是在感染不存在的情况下依然如此，研究者认为，多种免疫细胞可以帮助控制干细胞的行为。免疫细胞在干细胞生境中所扮演的具体角色要视情况而定，是否巨噬细胞和T细胞可以确保自我平衡、促进组织再生或介导疤痕形成组织修复，这依赖于不同物种及其发育阶段。免疫细胞所分泌的分子及其对再生的效应同样会发生改变，而这也依赖于有机体和组织的不同。在某些癌症中，免疫细胞甚至会和机体对抗，从而促进癌症的生长和扩散；因此理解免疫系统在干细胞生物学中的角色可以帮助临床医生和科学家们更好地理解机体损伤的反应或机体稳态失衡的原因，同样对于开发新型干细胞疗法来治疗多种疾病也会提供新的线索和思路。

　　如何维持自我平衡

　　大脑也可以以来免疫细胞来调节正常细胞的更替，但曾经研究者认为这只会在哺乳动物胚胎发育和妊娠阶段发生，如今研究者认为神经发生在成年后海马体的齿状回和侧脑室的室下区域都会发生，这两个大脑结构是神经干细胞的寄居地，对调节成年机体神经发生的细胞机制进行调查后，研究者发现免疫细胞在海马体依赖的学习和记忆功能的发挥上扮演着重要角色。在多种组织中对于机体稳态非常重要的一部分就是分化细胞类型的不断替换和补充，如今研究者们发现，位于干细胞生境中的免疫细胞对于该过程非常重要，比如骨髓中的特殊巨噬细胞就可以同成红血细胞保持着直接接触的关系，一旦缺失这种细胞间的接触，成红血细胞就不会正常发育成熟，而且也不会重新注入到血液中形成新的红细胞，同样这种缺失也会导致再生障碍性贫血的发生。

　　在青春期期间免疫细胞对于个体的乳腺发育至关重要，在青春期开始阶段，卵巢激素会刺激乳腺导管结构的分叉及延伸，与此同时不同的免疫细胞，比如肥大细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞都会迁移到乳腺导管尖端周围的区域，而且对小鼠机体肥大细胞和巨噬细胞的遗传学和药理学干扰结果都表明，青春期发育期间，这些免疫细胞对于正常的导管分叉和增殖延伸都非常重要；肥大细胞可以分泌降解蛋白的丝氨酸蛋白酶，这些酶类对于发育中导管周围胶原纤维的破碎和在组装都非常重要。

　　研究者认为，对于骨髓、乳腺及大脑的深入研究会发现，干细胞的免疫生境在维持机体器官稳态平衡的过程中扮演着重要角色，在正常状况下，其可以在细胞过剩及萎缩之间建立一种稳定的平衡状态，但一旦这种平衡被打破后会发生什么，研究者并不清楚。

　　如何应对伤害？

　　来自魏茨曼科学研究学院的研究人员通过研究发现，啮齿类动物的海马体神经再生和T细胞及小胶质细胞的募集之间存在直接的关联，从另一方面将，免疫缺陷的小鼠往往会表现出海马体神经再生的损伤表现，而这会导致小鼠出现较差的空间学习和记忆任务处理能力。目前研究人员并不清楚在海马体神经再生期间免疫细胞如何影响神经干细胞生境，然而由于仅有一部分新生神经元可以整合入海马体的回路中，因此大部分的细胞都会经历细胞凋亡的过程，研究者认为，小胶质细胞可以通过快速吞噬凋亡的新生神经元细胞来对海马体神经再生进行塑形。

　　名为嗜酸细胞的循环免疫细胞可以指导纤维/脂肪形成祖细胞（FAPs）产生成纤维细胞和可以堆积形成胶原的脂肪细胞，并且分泌生长因子来支持肌肉纤维再生；同时T细胞还会分泌双向调节因子来指导卫星细胞分化成为新生的肌肉细胞并且替代缺失的肌肉纤维组织。当然，免疫细胞和干细胞之间的相互作用并不仅限于骨骼肌，这种现象在小鼠的许多器官中都能够观察到，比如在慢性肝损伤期间，巨噬细胞会分泌一种名为Wnt3a的蛋白，该蛋白会驱动局部的肝脏干细胞分化成为成熟的肝细胞。

　　研究者指出，基于很多研究结论，机体中免疫细胞是干细胞生境中的重要组分，而这在损伤诱导的组织再生过程中扮演着重要的角色；从理论上来讲，靶向作用特定的免疫细胞就可以促进机体组织愈合，然而每一种免疫细胞群体中的多样性及异质性使得研究者们很难开发出有效的疗法，因此后期研究人员需要进行更多深入的研究来帮助区分免疫细胞亚群，并且帮助理解到底哪种细胞可以被靶向作用来对损伤的组织产生修复效应。

　　干细胞在疾病中的应用

　　免疫细胞和干细胞之间的“通讯”并不总是在机体中很好地发挥作用，有时候细胞间的相互作用会导致纤维化和器官衰竭的发生，在接近患杜氏肌营养不良的慢性肌肉损伤的小鼠模型中会出现免疫细胞的渗入及纤维脂肪形成祖细胞活性异常延伸现象，同时小鼠模型机体中卫星干细胞的再生能力也会减少，这些异常都是由于肌营养不良蛋白基因的缺陷所引发，最终就会导致胶原过度沉积和分裂。

　　去年来自英属哥伦比亚的研究人员通过研究发现，在健康肌肉的再生过程中，急性损伤三天后，纤维脂肪形成祖细胞（FAP）的数量会明显增加，但在第五天时细胞的数量就会快速恢复至受伤前的水平；结果表明，巨噬细胞可以直接引发FAP数量的快速下降，而免疫细胞分泌的TNF则可以结合FAPs并且给其发送信号使其经历细胞凋亡。

　　当免疫细胞开始通过同癌症干细胞相互作用支持肿瘤的生存和转移时，这时候免疫细胞就开始变得极度危险，许多传统的癌症化疗方法都会有差别地杀灭处于活性状态正在分裂的癌症干细胞及其子代细胞，但这些疗法似乎对于分裂缓慢的癌症干细胞并无作用，这就会导致癌症患者的疾病复发甚至疾病转移；如今科学家们正在通过研究来理解并且靶向作用癌症干细胞，更有意思的是研究者或许会以机体自身的免疫系统为靶点来开发相应的抗癌疗法。

　　肿瘤微环境中水平最高的免疫细胞当属巨噬细胞了，研究者推测，巨噬细胞可以提供特殊的抗肿瘤免疫力，我们都知道，肿瘤微环境中包含着各种可以信号，这些信号可以将这些细胞重新转化成为肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs），从而再次诱发癌症恶化、侵袭及对药物产生耐受性，比如乳酸，其可以通过将正常巨噬细胞转化为TAMs来促进肺癌和黑色素瘤的发展，新生的TAMs可以产生高水平的血管内皮生长因子（VRGF）来促进肿瘤血管化，并且会产生一种特殊酶类来帮助细胞进行氮代谢，增加肿瘤细胞的增殖能力；的确许多临床研究结果都表明，巨噬细胞密度的增加和甲状腺癌、乳腺癌、肺癌及肝癌患者较差的预后都有着强烈的关系。

　　近来有研究表明，某些癌症干细胞可以促进正常巨噬细胞转化为TAMs；去年来自克立夫兰诊所的研究者就通过研究发现，胶质母细胞瘤中的癌症干细胞可以分泌一种名为骨膜蛋白（Periostin）的潜在化学吸引剂来指导血管衍生的巨噬细胞迁移到肿瘤中去，在肿瘤中这些巨噬细胞可以进一步被转化成为TAMs；在胶质母细胞瘤小鼠模型中，遗传沉默的骨膜蛋白可以减少肿瘤中TAMs的数量，从而抑制肿瘤的生长并且延长动物的生存期。

　　目前研究人员正在开发新型方法来高效抑制巨噬细胞发生侵润，同时研究者也将通过研究获得肿瘤支持性身份，并且干扰肿瘤干细胞和TAMs之间的交联。早在2013年研究者进行的一项对胰腺癌小鼠的研究中，他们就发现，抑制对迁移和生存非常关键的巨噬细胞受体CSF1R 和CCR2功能可以降低胰腺癌癌症干细胞的总体数量，并且增强化疗治疗的作用及抑制癌症转移，同时当利用靶向作用CSF1R的药物对患者进行治疗时，患者机体肿瘤位点的TAMs的水平就会明显降低，同时患者的预后结果也会表现较好。

　　组织中固有的干细胞具有明显的再生能力，同时也产生了多样的成熟细胞类型，为了扮演好在组织维持和再生过程中固有的角色，这些干细胞依赖于多种类型细胞提供的信号，其中就包括局部或系统环境中的免疫细胞，如今研究者通过多年研究深入揭示了多种类型的免疫细胞和干细胞之间的复杂关联，他们希望后期可以通过更好地利用干细胞的潜能来开发出治疗疾病的新型疗法。