新英格兰医学：逆转细胞衰老的天然激素

　　2016年07月29日讯 端粒酶，一种自然存在于人体中的酶，是已知最接近“细胞长生不老药”的物质。在最近的一项研究中，巴西和美国的研究人员证实性激素可以刺激这种酶的生成。

　　他们在罹患与端粒酶编码基因突变相关的一些遗传疾病，如再生障碍性贫血和肺纤维化患者中测试了这一策略。作者们说，这些结果表明这种方法可以对抗端粒酶缺陷造成的机体损伤。

　　圣保罗大学Rodrigo Calado教授说：“端粒进行性缩短是与衰老相关的一个过程，这一位于染色体末端的DNA保护结构就像鞋带上的塑料头。细胞每分裂一次，它的端粒都会缩短。最终细胞无法再进行复制，就会死亡或衰老。然而，端粒酶可以维持端粒的长度不变，甚至在细胞分裂后。”

　　他补充说，事实上，端粒长度是细胞“年龄”的一个实验室测量指标。一些细胞通过利用端粒酶添加DNA序列来延长端粒避免衰老，由此维持了它们增殖及“保持年轻”的能力。

　　在胚胎中，组织仍处于形成阶段时，几乎每一个细胞都表达端粒酶。在这一时期之后，只有不断分裂，可以分化为各种特化细胞的细胞，如造血干细胞可以继续产生端粒。

　　Calado说：“再生障碍性贫血是一种由端粒酶缺陷引起的疾病。骨髓干细胞过早衰老，无法生成足够数量的红细胞、白细胞和血小板，使得患者依赖于输血，且更易于受到感染。”

　　在2009年，Calado和合作者在《Blood》杂志上发表了一篇文章证实，在人体内雄激素被转变为雌激素，结合端粒酶基因启动子区域的雌激素受体，由此刺激了细胞中的端粒酶表达。

　　“我们刚刚发布的这项研究旨在弄清楚，我们在实验室中观察到的效应是否也发生于人体中，而研究结果表明确实如此，”Calado说。

　　他解释说，没有采用雌激素，研究人员用雄激素治疗了患者，这因为长期以来雄激素都被用作为是先天性贫血的一种治疗药物，其刺激提高了血红蛋白的量，而雌激素无法做到这一点。

　　在2年的时间里，研究人员用一种合成的雄激素：达那唑（danazol）治疗了因端粒酶基因突变罹患再生障碍性贫血的27名患者。

　　Calado说：“在健康成人中，端粒的平均长度为7,000-9,000个碱基对。正常人每年会丧失50-60个碱基对，而端粒酶缺陷患者每年会丧失100-300个碱基对。在接受达那唑的患者中，两年内端粒长度平均延长了386个碱基对。”

　　此外，血红蛋白量平均从9 g/dL增加到11 g/dL。非贫血个体正常的血红蛋白量为12-16 g/dL，在这些受试者中观察到的血红蛋白增高足以让他们摆脱输血依赖。

　　“在执行这一研究方案的过程，中断药物，我们观察到了所有计数下降。几位患者以较小的剂量继续服用这一药物，各自调整至将副作用最小化。”Calado说。

　　在当前圣保罗大学的一项新研究方案中，研究人员正在采用一种可注射的雄激素nandrolone测试相同的方法。

　　尽管这项研究的结果表明可以采用一些药物逆转衰老的一个生物驱动因子，但目前尚不清楚治疗的利益是否将超越在健康人中的风险，尤其是这种治疗涉及使用性激素。

　　一些群体，例如接受化疗或放疗的患者，未来或许可以从刺激端粒酶的药物中受益。

　　2016年6月，西班牙的研究人员成功地制备了具有超长端粒和分子衰老减慢的小鼠，从而避免了迄今为止一直使用的标准方法：遗传操纵。发表在《Nature Communications》杂志的这种新技术是基于表观遗传变异，避免了科学家为了延迟分子衰老而对基因进行的操纵。该研究也强调了这项新策略对于“生成具有长端粒的胚胎干细胞和iPS细胞，以用于再生医学”的重要性（科学家制备了超长端粒的小鼠 ）。

　　自从1984年发现端粒酶以来，鉴别延长或缩短这一染色体末端保护帽的其他生物分子的研究工作一直在缓慢地进行着。2015年，来自约翰霍普金斯大学的研究人员揭示出了一种酶对于维持端粒长度起至关重要的作用。研究人员表示，他们采用的发现该酶的新方法应该会加速发现其他决定端粒长度的蛋白和过程。研究结果发布在11月24日的《Cell Reports》杂志上（诺贝尔奖得主Cell子刊发布端粒研究重大发现 ）。

　　端粒酶在衰老和大多数癌症中都起着重要的作用，但直到现在都无法清楚地看到端粒酶结构的许多方面。来自加州大学洛杉矶分校和伯克利分校的科学家，以比以往更高的分辨率生成了端粒酶的图像，提供了有关该酶的一些重要新认识。他们的研究结果发表在2015年10月15日的Science杂志上，有可能最终将人们带入新方向治疗癌症及预防早衰（Science发布端粒酶重大发现 ）。