Nature破解30年研究谜题：朊蛋白的影响

　　2016年08月22日讯 自从1985年发现朊蛋白（prion）基因以来，它对神经元的作用及生物学影响一直是个谜。“最终，我们发现了朊蛋白的明确功能，揭示出与特异的受体结合，它们对神经的长期完整性负责，”苏黎世大学与苏黎世大学医院神经病理学研究所Adriano Aguzzi教授说。因此，发表在《自然》（Nature）杂志上的这项研究，阐明了困扰研究人员30多年，最终未获得答案的一个问题。

　　朊蛋白是一种危险的病原体，可引发人类和动物致命的脑退化。在上世纪90年代，他们导致了俗称为疯牛病的牛海绵状脑病（Bovine Spongiform Encephalopathy，BSE）疫情。在人类，它们可 引起克雅氏病和其他致命且无法医治的神经系统疾病。并且，我们知道传染性朊蛋白是由定位在神经元细胞膜中一种正常朊蛋白PrPC的缺陷性折叠形式所构成。传染性朊蛋白通过劫持PrPC，将它转变为另外的传染性朊蛋白来进行繁殖。

　　长期以来人们都不清楚，为什么我们人类的神经元中会有一种不发挥任何明显作用，然而却可能非常危险的蛋白。Aguzzi花了几十年时间来研究这一问题，验证缺失PrPC基因的动物能抵抗朊蛋白病这一理论。但是如果朊蛋白失活，会对机体造成什么影响呢？

　　几年前，Aguzzi和他的研究小组发现缺失PrPC基因的小鼠会罹患一种慢性外周神经系统疾病（Nature揭示致病蛋白的毒性开关）。原因在于，敏感神经纤维周围的许旺细胞（Schwann cell）不再形成保护神经元的绝缘层。由于这一绝缘髓鞘缺陷，外周神经发生病变，有可能导致肌肉运动障碍和瘫痪。

　　研究人员现在在实验室中更进一步：在新研究中，Alexander Küffer和Asvin Lakkaraju阐明了当缺失朊蛋白PrPC时外周神经受损的原因。他们发现了神经元生成的PrPC通过一种叫做Gpr126的受体停靠在许旺细胞上的机制。如果这一朊蛋白和受体一起发挥作用，一种调控细胞中化学互作，对于神经保护性髓鞘至关重要的特殊信使物质（cAMP）会增加。Gpr126属于“G蛋白偶联受体”大家族，这一受体家族与许多生理过程和疾病有关联。

　　这一研究发现解开了长期以来让神经学家们感到困惑的一个重要问题，指出了未来在医院中的一些应用。Aguzzi说：“如果你想完全失活朊蛋白PrPC潜在地治疗克雅氏病，你需要知道未来对于神经的潜在副作用。”此外，当前揭示出的分子水平上的PrPC效应有可能促成治疗周围神经病变的新方法。目前，对于这些慢性的、令人衰弱的神经系统疾病只有极其有限的治疗方案。

　　朊蛋白是一种非常特殊的蛋白，它们能诱导其他蛋白发生同样的折叠错误，实现自我繁殖。朊蛋白可以在细胞（尤其是神经细胞）中形成干扰性的聚集体，这种聚集体高度稳定，会导致组织损伤和细胞死亡。垂死细胞释放出的朊蛋白能够进入其他细胞，造成传染。这种蛋白不仅可以引发疯牛病，还和多种神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默症、帕金森症和亨廷顿舞蹈病。2015年，诺贝尔奖得主，哥伦比亚大学医学中心的Eric Kandel教授实验室在Neuron和Cell Reports杂志上连续发文指出，朊蛋白是小鼠维持长期记忆的关键，这一机制很可能也存在于其他哺乳动物中。

　　在酿酒行业中“发酵停滞”是一个令人头疼的老问题，本应当忙着将葡萄糖转变为酒精和二氧化碳的酵母提前罢工，结果剩下的糖都被破坏性的细菌吃掉了。科学家们发现，朊蛋白在这一过程中起到了重要的作用。朊蛋白是一种异常折叠的可复制蛋白，酒里的细菌能通过朊蛋白起作用，在不改变酵母DNA的情况下使酵母发生可遗传的代谢改变。他们认为，这是拉马克式遗传的一个活生生的例子。