Cell绘制转移性癌症的互作网络

　　2016年08月22日讯 癌症研究人员将一套全面的分析工具应用于致命的转移性前列腺癌病例，生成了使得前列腺癌细胞能够增殖及逃避治疗的一些基因和蛋白质之间复杂互作网络的一张详细图谱。该研究小组还开发出了一种计算方法来分析患者特异性数据，帮助医生为个体患者选择最有效的药物。

　　《细胞》（Cell）杂志上的研究，是加州大学圣克鲁斯分校和加州大学洛杉矶分校研究小组的合作成果。他们一开始从致命转移前列腺癌患者尸体中获得的临床组织样本入手，随后完成了一系列复杂的分析以前所未有的细节确定了来自每位患者的癌细胞特征。对生成的数据集进行一种新颖的计算分析，绘制出了每位患者癌细胞中信号通路的个体化图表，其中的一些细节表明了潜在的治疗靶点。

　　论文的资深通讯作者、加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程学教授、基因组学研究所癌症与干细胞基因组学主任Josh Stuart说：“这就像拥有了每个肿瘤的蓝图。这是我们对个体化癌症治疗的梦想，因此我们不只是猜测哪些药物将会起作用，而能够根据是什么驱动了患者的癌症来选择药物靶点。”

　　论文的资深作者、加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学、干细胞研究中心创始主任、David Geffen医学院微生物学、免疫学和分子遗传学教授Owen Witte博士说：“当前迫切需要针对转移性前列腺癌的治疗方法。当我们试图找出发生在侵袭性前列腺癌中的一些细胞改变，跨越新的界限了解这一疾病时这类跨学科研究至关重要。”

　　癌症基因组学有望通过揭示驱动个体患者肿瘤细胞的遗传突变来实现个体化癌症治疗。但解读这一基因组数据仍然是个挑战。一些突变和其他遗传改变对癌细胞的影响，呈现在与细胞生长、增殖和其他癌症生物学标志相关的复杂分子互作（信号通路）网络中。通过绘制在前列腺癌细胞中活化的一些关键信号通路，研究人员能够确定可以采用药物靶向来破坏这一疾病的这些信号通路中的“主控开关”。

　　“磷酸化”是许多信号传导通路中一个关键的步骤，它通过将磷酸基团添加到蛋白的某些位点来激活或失活蛋白。磷酸化蛋白质的酶称作为激酶，许多的新型癌症药物都是激酶抑制剂。全面分析前列腺癌肿瘤和细胞的“磷酸化蛋白质组”，揭示细胞蛋白的磷酸化状态改变，是这项研究一个重要的组成部分。

　　加州大学洛杉矶分校Witte实验室博士后Justin Drake领导了这项磷酸化蛋白质组学研究工作，生成了前列腺癌细胞和组织中蛋白质磷酸化的新百科全书。加州大学圣克鲁斯分校Stuart实验室研究生Evan Paull领导了计算分析，整合磷酸化蛋白质组数据与基因组和基因表达数据集，提供了晚期前列腺癌中活化信号通路的一个统一视图。Drake和 Paull是论文的共同第一作者。

　　Paull 说：“在传统的基因组学和转录组学之外拥有了磷酸化蛋白质组学数据，使得我们能够更全面地认识这一疾病中的异常信号。我们开发了一种方法整合多个这些大型数据集了解了在个体患者中是什么驱动了这一疾病。”

　　前列腺癌是美国第三大常见癌症。晚期前列腺癌的主要治疗方法是化学去势，因为雄性激素（雄激素，包括睾酮）会刺激前列腺癌生长。抗雄激素治疗靶向雄激素合成或雄激素受体。但最终，大多数的转移性前列腺癌病毒都会对这些疗法耐药。

　　新研究揭示出了抗雄激素治疗耐药背后的一些机制。根据Stuart所说，在许多病理中一个突变导致了雄激素受体蛋白发生了改变。在其他情况下，一些替代激酶信号通路使得癌细胞能够维持生长，即便雄激素受体信号被阻断。

　　在分析每位患者肿瘤细胞基础上获得的个体概况，揭示出了可用来优先排列最有可能在这些病例中发挥疗效的药物的一些临床相关信息。用来生成这些个体概况的工具缩写是pCHIPS，研究人员建立了一个在线的pCHIPS资源，允许用户根据自身的数据预测患者特异性的网络及利用pCHIPS方法显示这些结果。

　　将这些方法用于前列腺癌细胞系，研究人员发现采用基因组学数据或磷酸化蛋白质组数据都可以精确地预测药物敏感性。这非常的重要，因为在这项研究中对临床样本完成的一套全面的分析不太可能用于大多数的患者。而基因组学的临床应用正在增长。

　　前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，患者年龄多在65岁以上。前列腺癌的发病率和死亡率在西方国家的男性恶性肿瘤中居第二位。随着我国社会的人口老龄化，前列腺癌在中国也变得越来越普遍，前列腺癌研究的重要性日益凸现。华盛顿大学的科学家们在2016年7月的顶级医学期刊《新英格兰医学》上发表了一项突破性的前列腺癌研究。他们惊讶的发现，DNA修复基因的遗传性突变在转移性前列腺癌中相当普遍。这些突变对转移性前列腺癌做出的贡献比人们想象的更大（顶级医学期刊发布前列腺癌惊人发现 ）。

　　来自华南理工大学、德克萨斯大学西南医学中心、上海交通大学等机构的研究人员组成的一个国际研究小组利用小鼠模型发现，当同时采用雄激素阻断治疗（ADTs）（最常用的前列腺癌非手术疗法）和免疫治疗，而又未正确安排治疗顺序之时，许多的ADTs有可能抑制了患者的适应性免疫反应，阻止了免疫治疗发挥作用。

　　来自第二军医大学、梅奥临床医学院的研究人员证实，在去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体调控的增强子RNAs（eRNAs）激活了P-TEFb。发现了与异常雄激素受体（AR）功能相关的eRNA表达改变，并提出这有潜力成为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的一个治疗靶标。