只用雄性小鼠研究疼痛，对吗？

　　2016年08月24日讯 疼痛与镇痛有着真实而显着的性别差异。我在研究生阶段发现了这一点，而这或多或少是个意外：我对那天早些时候所做的一次实验的数据做了因果再分析，发现我和我的同事们正在研究的药物在雄性小鼠身上效果很好，对雌性小鼠却毫不起效。

　　我当时认为，如此出人意料的显着差异足以引起同事们的兴趣，但我错了。我合作的博士后毫不理会我的发现，并鼓励我继续研究，把注意力放在“真正”的现象上。幸运的是，我没有听从他的建议，在我的职业生涯中，大部分时间都在研究疼痛在两性间的差异。这种现象在人类和小鼠中一样显着，但25年后，许多疼痛研究者仍然没有在研究中使用雌性实验动物。

　　数据显示，相比于男性，女性对疼痛更敏感，耐受度也更低。然而，比起两性疼痛强度的定量区别，两性处理疼痛时的定性区别远为重要；越来越多的证据正在揭示这一点。举例来说，我和我的同事们发现，雌性和雄性啮齿类动物脊髓中处理疼痛的免疫细胞是完全不同的：雄性是小胶质细胞，而雌性是T细胞。

　　诸如此类的两性定性区别几乎随处可见：紧张所致的疼痛抑制，基因对疼痛的影响，疼痛的社会调节，以及对疼痛的记忆等等。甚至连实验人员的性别都能影响啮齿类动物对疼痛的敏感度。这些结果为世界各地的机构，包括美国国立卫生研究院（NIH）制定的新政策--在临床研究中必须使用两种性别的实验动物提供了最好的证据支持。

　　自2014年起，NIH规定在临床研究中“将性别作为一项生物学变量”。但疼痛研究者和其他研究者仍然只在实验中使用雄性啮齿类动物。在《疼痛》期刊2015年发表的使用啮齿类实验动物的71篇论文中，56篇只在实验中使用了雄性，6篇只使用了雌性（其中4项研究是专门针对雌性的），6篇没有披露性别。只有3篇论文（占4.2%）确认使用了两种性别。这一比例与1996年到2005年并没有多少区别。

　　为什么在疼痛研究中使用雌性小鼠和大鼠遇到了如此之多的阻力呢？在我与许多只使用雄性实验动物的研究者的交流中，我发现了他们的三大担忧。

　　第一，研究者担心在实验中使用雌性动物会增加实验的变量，因为雌性的性腺激素水平会发生波动，从而需要检验更多实验对象。这种担忧看似有其道理，但在实证上是错误的。雌性小鼠疼痛数据的变量并不比雄性小鼠更高，在生物医学动物研究中，这一结论总的来说是正确的。这似乎是因为雄性动物也有自己的变变量来源：社会等级。雄性啮齿类动物会与同性争夺社会地位，实验动物是处于从属还是支配地位、竞争发生在多久以前都会影响实验。

　　其次，许多研究人员认为NIH的政策是在强迫他们扩大样本量，而这会大大增加实验成本。这种观点也是错误的：这一政策只要求在所有实验中适当考虑性别因素，而并不要求产生足够的统计功效，以辨别出所有的定量性别区分--后者的确会提高实验成本。

　　NIH的政策只要求雌性实验对象的数量足以让研究者观察到重大的性别分野，比如我们的发现（两性使用不同的免疫细胞处理疼痛）。这只要求半数的实验对象是雌性，这个限制条件丝毫不会影响实验成本。虽然这种平分方法无法检测出微小的区别，但却能揭示出重大的性别差异。

　　比起因为没人研究而对一切性别区分一无所知，发现这些唾手可得的成果显然是更为明智的做法。此外，发现性别区别能让论文变得更加有趣，或许还能把一篇论文变成两篇。我实在很难看到这种做法有什么坏处。

　　在我看来，研究人员们的第三个忧虑是有据可循的：评议者可能会要求科学家在发情周期的每个阶段重复实验。但我必须指出，要研究性腺激素的影响还有更好的方法，而且，两性在疼痛方面的许多区别实际上来自睾酮。

　　重要的是，研究者有义务解决对社会有重大影响的问题。疼痛患者大多是女性，如果我们只使用雄性啮齿类动物做实验，得出可能只对男性有效的结果，那么我们就辜负了自己的职责。我想对从事疼痛研究的同僚们说：从今天起，在你的实验中加入雌性小鼠和大鼠。你不会受到损失，但苦于疼痛的男性和女性都会从中大大受益。