南京医科大PLOS肺癌相关miRNA

　　2016年08月27日讯 国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》在线刊登了南京医科大学、上海交通大学、河北北方学院等处的一项研究成果，题为“Reprogramming of Normal Fibroblasts into Cancer-Associated Fibroblasts by miRNAs-Mediated CCL2/VEGFA Signaling”。这项研究表明，miRNAs介导的FOXO3a/VEGF/CCL2信号，在正常成纤维细胞（NFs）到癌症相关成纤维细胞（CAFs）的转换过程中发挥重要的作用，从而为开发新的肺癌诊断和治疗方法，提供了进一步的支持。

　　这项研究的通讯作者是南京医科大学肿瘤教研室主任、南京医科大学肿瘤研究中心副主任束永前教授。束教授长期从事临床肿瘤疾病的诊治，一直在临床一线处理恶性肿瘤患者的各种疑难杂症，能够独立诊治各种恶性肿瘤，在长达23年的临床及基础研究时间里，具有了扎实的肿瘤分子生物学理论和临床诊治经验。目前是江苏省肿瘤学硕士生、博士生学位授予点负责人，肿瘤学科学术带头人，共发表研究论文共70余篇。

　　成纤维细胞是人体组织和肿瘤的一个重要细胞成分，可分为静息的和活化的成纤维细胞。例如，成纤维细胞在愈合伤口部位高度活跃。活化的成纤维细胞侵入病灶，并产生细胞外基质（ECM）作为其他细胞的支架。一旦伤口修复，活化的成纤维细胞就恢复到静息的表型，它们主要是被称为正常的成纤维细胞（NFS）。人们普遍认为，肿瘤的发生不仅仅是由恶性肿瘤细胞决定的，而且是由活化的肿瘤成纤维细胞或癌相关成纤维细胞（CAFs）决定。CAFs可通过分泌多种细胞因子、趋化因子和ECM，刺激癌细胞的增殖和进展。例如，生长因子、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子（TGF-ββ）、碱性成纤维细胞生长因子2（FGF2），被认为在成纤维细胞活化中起着至关重要的作用。然而，对NFS转换成CAFs的分子机制仍然研究甚少。

　　microRNA（miRNA）是一类小型非编码RNA，在各种生理和病理过程中起着重要的调节作用。越来越多的证据表明，miRNA不仅在癌变过程的癌细胞中，而且在成纤维细胞的过渡或活化中发挥调节作用。例如，miR-31、miR-214和miR-155的调控异常，可将卵巢癌中的NFs重编程为CAFs。子宫内膜癌CAFs中的miR-148a下调，可刺激子宫内膜癌细胞的运动性。CAFs中miR-106b的上调，可促进胃癌细胞的迁移和侵袭能力。miR-21是一个著名的致癌miRNA，在结肠CAFs中是显著上调的，后者可导致大肠癌的生长和侵袭。然而，在肺癌中，miRNA如何参与静止成纤维细胞到CAFs的转化，在很大程度上仍然是模糊的。

　　在这项研究中，研究人员打算确定介导NFs向CAFs转化的各种因素，集中在miRNAs和分泌因子。与配对的NFs相比，研究人员在人肺癌来源的CAFs当中发现了miR-1和miR-206的下调、miR-31的上调。miR-1、miR-206和miR-31的表达失调，可通过调节VEGFA、CCL2和FOXO3a表达，促进NFs到CAFs的转换。此外，研究人员在肺癌患者血浆中观察到了miR-1和miR-206的下调、miR-31的上调。

　　更重要的是，研究人员证明，抗VEGFA/CCL2或pre-miR-1、pre-miR-206和anti-miR-31的全身给药，可显著降低肿瘤的血管生成。TAMs积累、肿瘤生长和肺转移。总而言之，这些数据表明，miRNAs介导的FOXO3a/VEGF/CCL2信号，在NFs到CAFs的转换过程中发挥重要的作用，从而为开发新的诊断和治疗方法，提供了进一步的支持。

　　今年以来，肺癌研究取得了一系列的进展。1月，来自斯坦福大学医学院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在国际学术期刊《EMBO Molecular Medicine》发表一项研究指出，随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率。

　　美国托马斯杰弗逊大学Sidney Kimmel癌症中心的研究人员发现，与正常细胞相比，Nit1在普通肺癌细胞中是显著生产过剩的，而当Nit1被沉默时，肺肿瘤的生长受到抑制。他们的研究结果发表在2016年3月的《Oncotarget》杂志。

　　2016年5月，来自美国几所主要大学和俄罗斯ITMO大学的研究人员，在肺癌细胞中发现了一些新的驱动突变（driver mutations），可能用于基因靶向治疗和免疫治疗。相关研究结果发表在《Nature Genetics》杂志。