中大首席专家PLOS解析肿瘤miRNA

　　2016年07月23日讯 中山大学肿瘤防治中心首席专家马骏教授带领的研究小组，在国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》发表一项学术成果。这项研究新发现了一条miR-320b/TRIAP1途径，对于鼻咽癌的致癌机制以及较差的临床预后，提供了新的见解。

　　鼻咽癌（NPC）是东南亚最常见的头颈恶性肿瘤，尤以中国华南地区为甚。大多数的鼻咽癌患者被诊断时已经为晚期，从而导致约30%的鼻咽癌患者治疗失败。虽然鼻咽癌是一种异质性疾病，放射治疗和铂类化学疗法的结合仍然是标准的治疗方法。因此，确定调节鼻咽癌发展的有效分子，对于开发新的治疗策略是必不可少的。

　　维持增殖信号和抵抗细胞凋亡是癌症的典型特征。线粒体是细胞程序性死亡或凋亡的核心。参与线粒体网络的蛋白质，可能调节着细胞凋亡通路。因此，阐明细胞增殖和线粒体凋亡的分子机制，为鼻咽癌治疗挖掘潜在治疗靶点，是至关重要的。细胞凋亡的TP53调节抑制因子（TRIAP1）是一个小的约 9-kDa的蛋白质，被TP53基因转录激活。据报道，TRIAP1可通过与热休克蛋白70（HSP70）或抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1（p21），而保护癌细胞免于细胞凋亡。最近的证据也显示，TRIAP1以线粒体依赖性的方式参与细胞凋亡抵抗。然而，TRIAP1在NPC中的功能和临床价值仍然未知的。此外，在肿瘤细胞中TP53通常是灭活的以逃避凋亡，从而表明可能存在其他机制调节TRIAP1表达，因此需要进一步的广泛调查。

　　MicroRNA（miRNA）是一类小的非编码RNA，通过诱导mRNA的降解或抑制mRNA的翻译，负调控基因的表达。重要的是，miRNA在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、细胞死亡和运动。越来越多的证据表明，在不同类型的癌症中，miRNA是失调的，并作为癌基因或抑癌基因。该研究团队在之前的微阵列研究中，在NPC中确定了反常的miRNA，一些miRNA影响细胞生长、增殖和转移。然而，目前还不清楚的是，这些miRNA在NPC中是否维持它们的细胞凋亡的影响。因此，了解miRNA在细胞凋亡中的作用， 可以让我们深入了解NPC致癌作用和侵袭性的根本机制。

　　这项研究表明，TP53调节的细胞凋亡抑制因子（TRIAP1）在鼻咽癌患者中是异常表达的，并与预后不良相关。TRIAP1高表达可促进NPC细胞增殖，并在体内外抑制细胞死亡，而TRIAP1敲除可抑制细胞肿瘤发生，并通过诱导线粒体分裂、膜电位的改变，细胞色素c从线粒体到细胞质的释放，而增强细胞凋亡。

　　与该研究小组以前的miRNA数据和可用的生物信息学算法相交，miR-320b被确定和验证为TRIAP1的一个负调节因子。进一步的研究表明，miR-320b的过度表达可抑制鼻咽癌细胞的增殖，并增强线粒体分裂和凋亡，而miR-320b的沉默可促进肿瘤的生长和抑制细胞凋亡。此外，TRIAP1修复可去除mir-320b诱导的增殖抑制和凋亡作用。而且，对miR-320b表达的缺失，与鼻咽癌患者的TRIAP1过表达呈负相关。这种新发现的miR-320b/TRIAP1途径，对于导致鼻咽癌发生和不良临床结局的机制，提供了深刻的见解，并可能是鼻咽癌治疗的预后标志物和潜在治疗靶点。